Наркотики - [58]

Концентрация рацемического МТД в суточной моче пяти пациентов, проходивших лечение от опийной зависимости, после орального приема разовой дозы 45–90 мг МТД лежит в интервале 1,61–9,22 мкг/мл. Количество R–(–)–(МТД) превышает количество S–(+)–(МТД) в 1,5–2,5 раза, а количество основного метаболита ЭДДП выше неизмененного МТД (сумма обоих энантиомеров) в 2–5 раз (табл. 2).

Метадон и метаболиты в волосах

Содержание МТД и метаболитов в волосах двух пациентов, проходивших лечение от героиновой наркомании дозами 60 и 80 мг/день в течение 6 мес, составило (нг/мг волос): МТД 10,1–21, ЭДДП 0,5–2,6, ЭМДП – не детектируется. Эти величины согласуются с данными, полученными при анализе 18 образцов волос наркоманов: МТД не выше 15 нг/мг, ЭДДП найден в 13 образцах в следовых количествах, ЭМДП определен только в 1 образце из 18 также в следовых количествах. При определении содержания оптических изомеров ЭДДП в волосах девяти наркоманов с героиновой зависимостью, проходивших лечение МТД в рамках детоксикационной программы, найдено, что хотя количества R – и S–ЭДДП различаются, четкого преобладания какого–либо изомера нет: в трех случаях из девяти выше содержание R–изомера, в пяти – S–изомера. Диапазон концентраций R–ЭДДП 0,42–1,73 нг/мг, S–ЭДДП – 0,40–2,10 нг/ мг, R–МТД 2,58–10,22 нг/мг и S–МТД 1,89–9,53 нг/мг.

Таблица 3. Концентрация оптических изомеров в биожидкостях и волосах при приеме рацемического метадона, нг/мл, нг/мг

Биоматериал	n	R–(–)–МТД	S–(+)ШТД	R/S
моча	40	6–16783	4–6291	1.45–4,89
плазма	6	–	–	0,71–2
сыворотка	5	42–254	54–228	0,5 1.1
волосы	9	2,58–10,22	1,89–9,53	0,98–2,30

Метадон и метаболиты в меконии

В моче и меконии (см. главу опиаты) 16 новорожденных, чьи матери приобрели зависимость от метадона, детектированы МТД и метаболит ЭДДП. В меконии концентрация ЭДДП в среднем превышает концентрацию МТД в 9,6 раза, при этом в 8 образцах присутствует только метаболит.

Токсичность

Минимальная летальная доза для случайного потребителя 50 мг, для наркоманов до 200 мг или более. Для не наркоманов токсические реакции проявляются при концентрации в плазме 1–2 мкг/мл. Концентрация МТД в плазме выше 2 мкг/мл может быть смертельной.

В табл. 4 и 5 приведены величины, отражающие распределение МТД в тканях и биожидкостях организма в случаях со смертельным исходом, приписываемым действию МТД.

Таблица 4. Содержание метадона и метаболита в биожидкостях и органах в смертных случаях, приписываемых действию метадона. Мкг/мл, мкг/г (Ср. – среднее значение, п – число случаев).

Ткань, биожидкость	Метадон		n	ЭДДП		n
	Интервал	Ср.		Интервал	Ср.
кровь	0–3	1,2	21	0–0,4	0,1	10
моча	0,52–76,2	21	22	0,4–46,2	11	17
желчь	1,1–75	13	18	0,2–315	41	18
мозг	0,23–2,2	0,9	7	–
почки	0,51–18,3	3,5	19	0,5–3,1	1г2	14
печень	0,05–49,5	6	23	0,02–2,7	0,6	16
легкие	1,6–110	16	17	0,01–0,98	0,2	10
селезенка	1,6–20,9	5,3	7	0–0,98		7

Таблица 5. Содержание метадона в печени и моче в трех смертных случаях, приписываемых действию сверхдозы метадона

Случай	Содержание в печени С(метадон) мкг/г	Содержание в моче С(метадон) мкг/мл
1	1,9	13
2	1,3	11
3	0,7	4

Глава 11. Опиоидный анальгетик трамадол

Трамадол (ТРМ), химическое название: 2–(е)–[(диметиламино)–метил)–1–(е)–(3–метоксифенил)–циклогексан–1–(а)–ол, представляет собой синтетический опиоид со свойствами агониста–антагониста, анальгетик центрального действия средней силы, подобно кодеину, пентазоцину или пропоксифену. Он широко и эффективно применятся для обезболивания в терапии и хирургии, в частности при коронарных, онкологических или ортопедических болях.

Лекарственное средство представляет собой гидрохлорид ТРМ и выпускается под разными названиями: Маброн (Кипр), Мендесик и Традол (Индия), Синтрадон (Югославия), Протрадон (Чехия) и др., но самым распространенным в РФ является трамал.

На ранних стадиях изучения ТРМ, когда был установлен опиоидный механизм анальгетического действия (ТРМ обладает селективностью к мю–опиоидным рецепторам), его относили к наркотическим анальгетикам. Однако дальнейшие исследования и опыт применения в клинической практике показали низкий уровень побочных эффектов опиатного типа, к которым относятся, прежде всего, ослабление функции дыхания, проявление эйфории, развитие лекарственной зависимости и толерантности, при приеме терапевтических (100 мг) и даже трехкратных терапевтических (300 мг) доз ТРМ по сравнению с эквивалентными по анальгетическому действию дозами морфина. Побочные эффекты, типичные в случае приема опиоидов, такие как тошнота, головокружение, рвота, расслабленность, сухость рта встречаются при длительном употреблении ТРМ, однако не превышают 5% из общего числа зарегистрированных около 13 тысяч случаев. Еще более редки проявления угнетения дыхания, задержка мочи, запоры.

Развитие толерантности и лекарственной зависимости при длительном приеме терапевтических доз ТРМ является исключительным и не было отмечено при использовании ТРМ в течение трех месяцев (225–258 мг ежедневно), как и выраженного синдрома отмены. Специальными экспериментами с участием двенадцати бывших наркоманов и шести опийно–зависимых наркоманов, проходящих курс лечения метадоном, было показано, что ТРМ не продуцирует морфиноподобный эффект, имеет низкую наркотическую активность и не может служить заменой морфина при опийной наркомании для лиц с низкими или умеренными уровнями опиатной зависимости, по крайней мере до доз 300 мг. В отношении ингибирования мю–опиоидного связывания ТРМ в 10 раз менее эффективен, чем кодеин, в 1000 раз, чем метадон, и в 6000 раз, чем морфин. Для продуцирования морфиноподобных эффектов у толерантных субъектов требуются более высокие дозы.