Наркотики - [57]
Фармакокинетика и метаболизм
Всасывание. Спустя 10 мин после подкожного введения и 30 мин после орального приема метадон (далее МТД) детектируется в плазме. Пик концентрации в плазме после разового приема 15 мг достигается спустя 2–4 ч и составляет 70–85 нг/мл, затем концентрация быстро уменьшается (биэкспоненциальный). В первой фазе процесс элиминирования из плазмы характеризуется временем «полужизни» T>½ = 14–15 (10–25) ч, во второй фазе – около 55 ч. При продолжительной терапии T>½ увеличивается до 13–55 ч. (среднее 30). В случае хронического употребления концентрация МТД 6 плазме уменьшается экспоненциально: среднее значение T>½= 22 ч.
Фармакокинетические параметры сильно меняются в зависимости от индивидуальных особенностей субъектов. Это было продемонстрировано в опытах с участием 12 человек, проходивших лечение МТД в условиях стационара. Сильно менялось отношение дозы к концентрации в плазме, полужизнь в плазме T>½ от 7 до 21 ч, содержание МТД в суточной моче от 23 до 52% общей принятой дозы.
Интервал содержания в плазме: 30 – менее 2000 нг/мл. При оральном приеме дозы от 0,46 до 0,58 мг/кг шестью пациентами концентрация в плазме: 140–220 нг/мл, при дозе от 0,85 до 1,33 мг/кг – 340–580 нг/мл, при дозе от 20 до 200 мг в течение 24 ч – от 59 до 1675 нг/мл. При ежедневной дозе 40 мг средняя дневная концентрация в плазме 182 нг/мл, а при дозе 80 мг – 420 нг/мл (см. также табл. 1).
Таблица 1. Концентрация метадона и метаболитов в плазме и моче наркоманов, нг/мл.
| Соединение | Плазма (п–22) | Моча (п–5) |
|---|---|---|
| Метадон | 33–358 | 126–3873 |
| ЭДДП | менее 10–24 | 3600–12910 |
| ЭМДР | менее 10 | менее 10–33 |
Таблица 2. Концентрация оптических изомеров метадона и метаболита в биожидкостях, мкг/мл.
| № | Доза, мг | Моча | Сыворотка | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| R–(–)–(МТД) | S–(+)–(МТД) | ЭДДП | R–(–)–(МТД) | S (+)–(МТД) | ЭДДП | ||
| 1 | 90 | 2,48 | 1,35 | 19,4 | |||
| 2 | 85 | 3,52 | 1,65 | 2,71 | |||
| 3 | 85 | 6,36 | 2,86 | 18,1 | |||
| 4 | 60 | 2,33 | 1,49 | 10,3 | |||
| 5 | 45 | 1,16 | 0,45 | 7,3 | |||
| 6 | 50 | 0,014 | 0,041 | 0,021 | |||
| 7 | 50 | 0,011 | 0,025 | 0,017 | |||
| 8 | 60 | 0,015 | 0,057 | 0,031 | |||
Моча собрана в интервале 0–24 часа, кровь – спустя 24 часа после приема.
Около 85% МТД связывается с белками плазмы (в основном с альбуминами и в меньшей степени с глобулинами).
Концентрация R–(–)–МТД и S–(+)–МТД в плазме при введении рацемического МТД различается в зависимости от индивидуальных особенностей организма и, возможно, дозы (табл. 2). Так, для пациента, получавшего в течение 3 дней разделенную дозу в сумме по 25–27,5 мг МТД в день, отношение концентраций изомеров R–(–)–МТД/S–(+)–МТД в среднем составило 0,8 (N–3). Для второго пациента, получавшего ежедневно в течение 6 дней разделенную дозу в сумме 10–20 мг МТД, R–(–)–МТД/S–(+)–МТД – 1,21 (N=6). Концентрация энантиомеров в первом случае: 15,3–21,7 нг/мл, во втором: 5,8–25,9.
Рис. 1. Метаболизм метадона в организме человека. 1 – метадон, 2 – промежуточный продукт деметилирования метадона, 3 – 2–этилиден–1,5–диметил–3,3–дифенилпирролидин (ЭДДП), 4 – 2–этил–5–метил–3,3–дифенил–1–пирролин (ЭМДП), 5 – пара–гидрокси–ЭДДП, 6 – пара–гидрокси–ЭМДП, 7 – метадол (промежуточный продукт), 8 – норметадол, 9 – 4–диметиламино–2,2–дифенил–валериановая кислота, 10 – промежуточный продукт деметилирования метаболита (9), 11 – 1,5–диметил–3,3–дифенилпирролидин–2–он, 12 – пара–гидроксиметадон, 13 – N–оксид метадона.
Распределение. МТД быстро выходит из системы кровообращения и локализуется в тканях: печени, легких, почках, селезенке. Небольшая часть достигает мозга. Объем распределения 5 л/ кг.
Метаболизм МТД проходит главным образом в печени. Основные направления биотрансформации (см. рис. 1): отщепление метильной группы от азота (2) с последующей спонтанной циклизацией до основного метаболита ЭДДП (3) и второго метаболита ЭМДП (4). Другие процессы метаболизма дают еще по крайней мере 9 метаболитов. Наиболее важные из них: гидроксилирование МТД и обоих метаболитов в пара–положение фенильного кольца (5, 6, 12), окисление МТД до метадола (7) с последующим N–деметилированием (8), N–оксидирование (13). Окислительное дезалкилирование МТД ведет к образованию кислотного метаболита (9), который далее подвергается циклизации в кетопроизводное пирролидина (11). Все основные метаболиты фармакологически неактивны.
Метаболиты метадона:
■ 2–этилиден–1,5–диметил–3,3–дифенилпирролидин (ЭДДП).
■ 2–этил–5–метил–3.3–дифенил–1–пирролин (ЭМДП).
■ пара–гидрокси–метадон.
■ пара–гидрокси–ЭДДП
■ пара–гидрокси–ЭМДП
■ Норметадон.
■ N–оксид метадона.
■ 4–диметил амино–2,2–дифенил–валериановая кислота.
■ 1,5–диметил–3,3–дифенил–пирролидин–2–ОН.
Основной метаболит метадона – ЭДДП образует два оптических изомера: R–(–)–(ЭДДП) и S–(+)–ЭДДП.
Выведение
Через 24 ч с мочой выводится 20–60% дозы, в виде нативного МТД – около 33% дозы, ЭДДП – 43%, ЭМДП – 5–10% дозы. При хроническом приеме содержание ЭДДП в суточной моче вдвое превышает содержание нативного соединения. Неконъюгированные соединения составляют около 75% выведенной дозы. Мочевая экскреция увеличивается в кислой среде. С каловыми массами выводится до 30% дозы, это количество уменьшается с увеличением дозы. В табл. 1 приведены концентрации МТД и метаболитов в плазме и моче людей, принимавших МТД.
Фармакокинетика оптических изомеров R–(–)–МТД и S–(+)–МТД различна, т.е. стереоселективна. Разница в значениях концентраций изомеров в биожидкостях значительна, при этом отмечается преобладание R–(–)–МТД (табл. 3). Особенно это характерно для мочи: в 100% из 40 исследованных случаев, в меньшей степени – для плазмы и сыворотки крови: в 20–50% случаев. В волосах содержание R–(–)–МТД превышает содержание S–(+)–МТД в 90% случаев.
