Наркотики - [59]
По принятой в настоящее время классификации ТРМ не является наркотиком и отнесен к сильнодействующим средствам. При назначении ТРМ вводятся ограничения на некоторые виды деятельности, связанные с необходимостью проявлять быструю реакцию, а также рекомендуется избегать длительных периодов приема.
Тем не менее существуют указания на немедицинское использование ТРМ лицами с опиатной (героиновой) зависимостью в дозах, значительно превышающих терапевтические. В этом случае наблюдается большое количество побочных эффектов, в том числе развитие пристрастия к препарату. Это диктует необходимость исследования влияния высоких доз ТРМ и прямого сравнения с прототипическими опиоидными средствами.
Стереоизомерия трамадола
По химической структуре ТРМ является производным циклогексанола и может существовать в виде двух стереоизомеров, отличающихся взаимным расположением заместителей. Стереоизомеры: 2–(е)–[ (диметиламино) метил]–1–(е)–(3–метоксифенил)–циклогексан–1–(а)–ол и 2–(а)–[(диметиламино)метил)–1–(е>1)–(3–метоксифенил)–циклогексан–1–(а)–ол (CAS 27203–92–5 и 152538–36–8, соответственно) имеют различную анальгетическую активность. Конфигурация, отображенная на рис. 1, относится к более активному стереоизомеру, что объясняется соответствием этой структуры пространственной структуре морфина. В лекарственных препаратах содержание менее активного стереоизомера обычно не превышает 1–2%. В свою очередь, каждый из стереоизомеров представляет собой рацемическую (1:1) смесь двух оптических изомеров: (–)– и (+)–энантиомеров.
Анальгетическое действие ТРМ осуществляется посредством двух одновременно протекающих в организме механизмов обезболивания: опиоидного (через влияние на опиоидные рецепторы) и неопиоидного (через влияние на моноаминергическую систему). Это было подтверждено влиянием на обезболивающий эффект ТРМ специфических антагонистов (налоксона и йохимбина – антагониста α>2–адреноцепторов).
Рис. 1. Конфигурация Трамадола в лекарственном средстве трамал: 2–(е)–[(диметиламино)метил]–1–(е)–(3–метоксифенил)–циклогексан–1–(а)–ол (CAS 27203–92–5).
Дальнейшее изучение показало, что реализация того или иного механизма обезболивания осуществляется разными оптическими изомерами. Это же объясняет кажущееся несоответствие низкого уровня свойственных опиоидам побочных эффектов (угнетение жизненноважных функций, развитие лекарственной зависимости) эффективности анальгетического действия ТРМ. Данные, полученные в экспериментах in vitro и in vivo, показали, что (+) – и (–)–энантиомеры ТРМ имеют различный фармакологический профиль и по разному реализуют анальгетический эффект. (+)–Энантиомер активнее примерно в 10 раз и обладает большим сродством к опиоидным мю–рецепторам, в то время как (–)–энантиомер в основном действует как неопиоидный анальгетик. Синергизм действия энантиомеров, установленный в отношении анальгетической активности, в отношении побочных эффектов не проявляется, в результате чего обезболивающий эффект рацемического ТРМ выше, чем каждого энантиомера, а уровень побочных эффектов ниже.
Фармакокинетика трамадола
Аналгезирующее действие при оральном приеме терапевтической дозы 50–150 мг ТРМ наступает через 30–60 мин, при внутривенном введении через 15–30 мин и сохраняется в течение 5–6 ч. Диапазон концентрации ТРМ в плазме составляет при этом от 10 до 1500 нг/мл. Максимальная суточная доза 400 мг. Биодоступность – 68%.
Таблица 1. Средняя концентрация трамадола в плазме, мкг/л.
| Время, час | Разовая доза 100 мг орально (А) | Повторная доза 4 р 100 мг в день орально (Б) |
|---|---|---|
| 10 мин | 15 | 320 |
| 20 мин | 160 | 430 |
| 30 мин | 240 | 475 |
| 1 | 255 | 490 |
| 1,5 | 260 | 490 |
| 2 | 265 | 500 |
| 3 | 235 | 490 |
| 4 | 215 | 480 |
| 6 | 150 | 365 |
| 8 | 120 | 300 |
| 12 | 70 | 200 |
| 24 | 15 | 75 |
| 30 | 5 | 35 |
| 36 | 2 | 25 |
| 48 | 0,5 | 5 |
Таблица 2. Концентрация трамадола в плазме после внутривенного введения, нг/мл.
| Время, мин/час | А, доза 32,8 мг | В, доза 100 мг |
|---|---|---|
| 1 мин | – | 1149 |
| 3 мин | 2075 | 1011 |
| 5 мин | 484 | 941 |
| 10 мин | 236 | 635 |
| 15 мин | 173 | 582 |
| 30 мин | 138 | 579 |
| 1 час | 101 | 490 |
| 1,5 час | 89,9 | 447 |
| 2 час | 84,2 | 394 |
| 4 час | 61 | 284 |
| 8 час | 45 | 185 |
| 12 час | 34 | 122 |
| 24 час | не детектируется | 41 |
Пик концентрации в плазме после орального приема 100 мг ТРМ составляет 260–410 нг/мл и достигается по данным разных авторов, в интервале 30–60 мин, 1,6–2 или 3–4 ч. Через 12 ч концентрация уменьшается до 50–80 нг/мл и через 24 часа составляет 10–15 нг/мл. При повторных приемах ТРМ наблюдается аккумулирование самого ТРМ и метаболитов в плазме. Пик концентрации ТРМ в плазме в случае приема по 100 мг 4 раза в день составляет около 500 мкг/л, в то время как при разовом приеме 100 мг пик концентрации ТРМ около 250 мкг/л (табл. 1).
Кинетика выведения описывается двухкамерной моделью с временем «полужизни» в плазме T>½= 5,1 ч для самого ТРМ и около 9 ч для активного метаболита (O–деметилированного ТРМ).
Измерение убыли ТРМ в плазме двух добровольцев (см. табл.2) после внутривенного введения разовой дозы 32,8 и 100 мг в интервале от 1 мин до 30 ч показало наличие двух фаз распределения ТРМ. Первая в интервале от 1 до 30 мин характеризуется временем «полужизни» T>½ около 30 мин и соответствует резкому снижению содержания ТРМ в системе крови. Для второй, более длительной фазы, с медленной убылью концентрации ТРМ – T
