Наркотики - [60]
Рис. 2. Схема биотрансформации трамадола:
I – 1–(3–метоксифенил)–2–(метиламинометил)–циклогексан–1–ол (N–МТБ).
II – 1–(3–гидроксифенил)–2–(диметиламинометил)–циклогексан–1–ол (O–МТБХ).
III – 1–(3–гидроксифенил)–2–(метиламинометил)–циклогексан–1–ол (N,O–МТБ).
IV – 1–(3–метоксифенил )–2–(аминометил)–циклогексан–1–ол (N,N–МТБ).
V–1–(3–гидроксифенил)–2–(аминометил)–циклогексан–1–ол (N,N,O–МТБ).
VI – 1–(3–метоксифенил)–2–(диметиламииометил)–гидроксициклогексан–1–ол (ОН–ТРМ).
ПТР – продукт термического разложения трамадола: ангидротрамадол.
Метаболизм трамадола
ТРМ интенсивно метаболизируется в организме и образует несколько метаболитов в результате последовательного отщепления метильной группы от атомов О и N и присоединения гидроксильного радикала к циклогексановому фрагменту (рис.2).
Основные метаболиты:
■ 1–(3–гидроксифенил)–2–(диметиламинометил)–циклогексан–1–ол (O–МТБ).
■ 1–(3–метоксифенил)–2–(метиламинометил)–циклогексан–1–ол (N–МТБ).
■ 1–(3–гидроксифенил)–2–(метиламинометил)–циклогексан–1–ол (N.O–МТБ).
в меньшем количестве образуются:
■ 1–(3–метоксифенил)–2–(аминометил)–циклогексан–1–ол (N.N–МТБ).
■ 1–(3–гидроксифенил)–2–(аминометил)–циклогексан–1–ол (N,N,0–МТБ).
■ 1–(3–метоксифенил)–2–(диметиламинометил)–гидроксициклогексан–1–ол (ОН–ТРМ).
Метаболиты, содержащие гидроксильную группу, далее конъюгируются (вторая фаза метаболизма).
Кроме указанных, обнаружен метаболит, имеющий, по–видимому, структуру эпоксида циклогексанового фрагмента молекулы ТРМ. Это соединение в небольших количествах также может присутствовать в стандартных растворах ТРМ.
Наиболее важным является продукт O–деметилирования ТРМ – метаболит O–ТРМ. Он активен фармакологически, отличается большим сродством к опиатным рецепторам, чем сам ТРМ, и превышает его по анальгетической активности в 2–4 раза, подобно тому, как продукт O–деметилирования кодеина, метаболит, морфин, также превышает родительское соединение по активности.
Для метаболитических процессов характерна стереоселективность, что было доказано при изучении раздельного метаболизма рацемического ТРМ и его энантиомеров in vitro с использованием микросомальной фракции печени человека. Установлено, что деметилирование метокси– и аминогрупп молекулы ТРМ (O–деметилирование и N–деметилирование) осуществляется по разным механизмам и описывается различными фармакокинетическими моделями. O–деметилирование (+)– и (–)–ТРМ микросомами печени человека описывается однокамерной моделью, причем скорость реакции образования O–МТБ из (–)–энантиомера ТРМ выше в 2 раза, чем из (+)–энантиомера. N–МТБ предпочтительнее образуется из (+)–ТРМ и процесс описывается двухкамерной моделью. На основании изучения влияния специфических ингибиторов цитохрома (хинидина и пропафенона) сделан вывод об ответственности цитохрома Р–450IID6 за процесс O–деметилирования. Предполагается, что полиморфизм Р–450 может быть причиной индивидуальных различий в скорости образования более сильного, чем ТРМ, анальгетика: О–деметилированного метаболита, аналогично влиянию полиморфизма Р–450 на деметилирование кодеина с образованием более сильного анальгетика морфина.
Выведение
Более 90% введенной в организм дозы ТРМ экскретируется почками, при этом в виде неизмененного ТРМ – около 30%. Опыты с меченым С–14 ТРМ показали, что после ферментативного гидролиза в моче обнаруживается 82–89% метки С–14. Распределение радиоактивной метки по метаболитам, изолированным из мочи, собранной за 72 часовой период после приема 1,25 мг/кг ТРМ, содержащего меченый изотоп углерода С–14, отражает выход метаболитов в процентном отношений к дозе:
■ неизмененный ТРМ – 25,1 %
■ О–МТБ – 10,4%;
■ О–МТБ–конъюгат – 15,5%.
■ N–МТБ – 2,4%;
■ N.N, О–МТБ – 0,1%;
■ N,N,О–конъюгат – 0,8%;
■ N, О–МТБ – 12,8%;
■ N.O–МТБ–конъюгат – 15,1%.
По результатам анализа мочи после орального приема разовой дозы 100 мг ТРМ пятью добровольцами установлено для четырех участников эксперимента, что за 30 ч в мочу выделяется (в процентах от дозы); 54–69,16% ТРМ, 25,09–43,74% О–МТБ и 1,12–5,68% N–МТБ. Для пятого участника количество N–МТБ превышало количество О–МТБ, что связано, по–видимому, с проявлением индивидуальных особенностей биотрансформации ТРМ в организме человека, выражающихся в различии преимущественного направления деметилирования. Количественные различия метаболитов могут быть значительными. Так, для двух человек, принявших внутрь практически равные дозы ТРМ (1,25 и 1,06 мг/кг), содержание в моче за 72 часовой период составило соответственно (в % метки С–14): О–МТБ – 10,4 и 4,9, N–МТБ – 2,4 и 31,4, N.O–МТБ – 12,8 и 6,0, N.N–МТБ – 0 и 0,8.
Соотношения (+)– и (–)–энантиомеров метаболитов, выводимых с мочой после приема 100 мг трамала (n=5), сильно отличаются для О–МТБ и N–МТБ. Количество (+)–N–MTB превышает количество (–)–N–MTB, причем со временем это различие увеличивается: отношение (+)–/(–)–N–MTB составляет 2,4–2,6 и 5,4–6,6 в интервале 0–1 час и 14–24 ч, соответственно. Для О–МТБ эта тенденция менее выражена: 1,1–1,5 и 1,7–2,3 в тех же временных интервалах.
