Вирусные гепатиты А, Е, В, D, С у военнослужащих - [11]

При остром гепатите В этот процесс обычно самолимитируется, и ДНК вируса выходит из генома гепатоцита Параллельно в гепатоцитах продолжаются собственные внутриклеточные процессы метаболизма. Следовательно, проникновение в клетку, размножение вируса и его выход из клетки не вызывают прекращения жизнедеятельности, гибели и разрушения гепатоцитов. В то же время всегда остается вероятность повреждения инфицированной вирусом гепатита В клетки в случае накопления избытка главного, среднего и большого белков, поверхностных гликопротеинов вируса.

Если ДНК вируса гепатита В остается в геноме гепатоцита, то развивается хронический гепатит В. В ДНК клеток печени в основном встраивается фрагмент вирусной ДНК, соответствующий мРНК длиной 2,1 тыс. нуклеотидов, кодирующий главный и средний белки оболочки вируса. Неинфекционные, полые частицы HBsAg с небольшим содержанием pre–S₂–антигена, в избытке обнаруживаемые в крови носителей инфекции, являются продуктами параллельной экспрессии вирусных генов, встроенных в клеточный геном. Ген HBsAg внедряется в область клеточных генов, кодирующих альбумины. Эти гены находятся под контролем активных клеточных промотров, обеспечивающих высокую экспрессию и образование высокой концентрации альбуминов в крови. Количество неинфекционных частиц HBsAg в крови превышает число полных вирусных частиц Дейна в десятки и сотни тысяч раз. Суперпродукция вирусного антигена и его накопление в высоких концентрациях в инфицированном организме – это особенность взаимодействия вируса гепатита В и гепатоцитов. Вирионы и корпускулярные вирусные антигены, как правило, покидают клетку без ее разрушения.

Таким образом, процессы цитолиза гепатоцитов, гепатоцеллюлярного некроза при гепатите В в большинстве случаев тесно ассоциированы, но непосредственно не связаны с репликацией и интеграцией вируса гепатита В в клетке и происходят с участием дополнительных механизмов, связанных с размножением вируса, наработкой его антигенов в организме. Инфекционный воспалительный цитолиз и инфекционный апоптоз гепатоцитов, ведущие к некрозу печени при HBV–инфекции, осуществляются с участием эффекторных клеточных и клеточно–гуморальных ответных реакций системы иммунитета.

Небольшие дозы HBsAg вызывают слабое антигенное раздражение, поэтому легкие и среднетяжелые формы острого гепатита В чаще хронизируются, чем тяжелые. Определяющим самопроизвольное выздоровление или развитие хронического гепатита является состояние клеточного звена иммунитета. Начало защитных реакций иммунитета при репликации вируса гепатита В в печени связано с экспрессией противовирусного интерферона–α. Интерфероны α/β и другие цитокины начальной фазы иммунного ответа синтезируются зараженными клетками печени, макрофагами, Т– и В–лимфоцитами и способствуют быстрому росту уровня экспрессии и экспонирования антигенов иммунного распознавания HLA класса I на гепатоцитах. При острой саморазрешающейся инфекции возникает мощный ответ Th₁ цитотоксических клеток (CD₄⁺ и CD₈⁺ клеток), обуславливающий элиминацию вируса гепатита В.

Таким образом, повышение уровня трансаминаз связано с поражением гепатоцитов, содержащих HBsAg, иммунокомпетентными клетками организма. Очищение гепатоцита от вируса происходит путем его гибели за счет реакции клеточного цитолиза. Освобождающиеся при этом антигены вируса гепатита В (HBeAg, HBeAg, HBsAg) и вырабатывающиеся к ним специфические антитела приводят к образованию иммунных комплексов, которые фагоцитируются макрофагами и выводятся почками. Иммунные комплексы обуславливают развитие при HBV–инфекции гломерулонефрита, артралгий, артериита, кожных высыпаний и т.п. При развитии хронического гепатита В Т–клеточный ответ значительно менее выражен, что и приводит к отсутствию элиминации HBV.

Однако нельзя рассматривать патогенез гепатита В только с точки зрения поражения гепатоцитов. Установление факта репликации вируса гепатита В вне печени (лимфоциты, эпителиальные клетки) вызывает необходимость относится к HBV–инфекции как к системному заболеванию и оценивать формирование внепеченочных проявлений.

В естественном течении хронического гепатита В можно выделить три стадии. Первая стадия иммунной толерантности связана с активной репликацией вируса и продукцией вирусных антигенов (HBsAg, HBeAg, HBeAg). В морфологической картине печени не определяется существенных признаков повреждения. Во второй стадии – иммунной элиминации/сероконверсии происходит лизис гепатоцитов содержащих вирус гепатита В, что проявляется нарастанием активности трансаминаз и значительным нарушением функции печени, появляются очаги некроза в печени, выраженная лимфогистиоцитарная инфильтрация. В этот период может исчезать HBeAg и появляться антитела к данному антигену. Именно в эту стадию естественного течения заболевания реализуются механизмы хронизации процесса и формируются патогенетические основы внепеченочных симптомов. Третья интеграционная стадия характеризуется уменьшением уровня виремии, включением ДНК вируса гепатита В в геном гепатоцита с формированием глобулярной структуры – спирально скрученной ДНК вируса. В гепатоцитах начинается интенсивная продукция HBsAg и его концентрация в крови достигает высокого уровня. Подобная стадийность инфекционного процесса наблюдается при инфицированное™ «диким» (HBeAg–позитивным) штаммом ВГВ. При инфицированное™ мутантным (HBeAg–негативным) штаммом ВГВ, HBeAg не определяется, однако вирусная репликация продолжается и в крови пациентов выявляются и ДНК вируса гепатита В и ДНК–полимераза.