Век генетики: эволюция идей и понятий - [98]
Пол-детерминирующее действие гипотетического гена Z у человека принципиально сходно с аналогичным геном Sxl у дрозофилы. В обоих случаях переключатель должен быть активен у самок и выключен у самцов. Данная гипотеза дает возможность объяснить обширный спектр отклонений в развитии пола и делать предсказания. Например, загадочное появление фенотипических мужчин с кариотипом XX и отсутствием гена SRY, но с тестикулярными тканями или истинных гермафродитов может быть связано с разного рода мутациями гена Z. С другой стороны, если произошла мутация в гене Z, которая делает его нечуствительным к ингибирующему действию SRY, z,>insensitive, то следует ожидать реверсии пола среди мужских генотипов XY, SRY>+; Z>+/Z>i. Подобные мутации (их называют конститутивными) должны быть доминантными и проявлять свое действие уже в гетерозиготе.
Действительно, недавно была описана группа пациентов генотипа XY со специфическими скелетными аномалиями и реверсией пола, которые имели разного рода мутации в аутосомном гене SOX9 (хромосома 17q). Эти мутации были доминантными, как и следовало ожидать в соответствии с гипотезой. Кроме того, продукт данного аутосомного гена также как и гена SRY относится к группе ДНК-связывающих белков и функционально активен в гонадных клетках Сертолли. Возможно, найдены два первых гена в каскадной эпигенетической цепи, контролирующей детерминацию пола у человека (Sinclair, 1995).
Установлено, что область белка SXL, ответственная за связывание с ДНК у млекопитающих эволюционно консервативна. Поэтому поиск ключевого гена-переключателя происходит и на модельных животных объектах. У свиней, коз, лошадей, например, описаны рецессивные аутосомные мутации интерсексуальности с исходно женским генотипом XX. Этого следует ожидать в случае мутации в гипотетическом ключевом гене Z (McElreavey, et al., 1993).
7.3.2. Инактивация Х-хромосомы как эпигенетическое изменение
Другим примером эпигенетических изменений, протекающих по известному сценарию сигнал — выбор одного из альтернативных состояний — поддержание, является инактивация одной из двух X-хромосом у самок млекопитающих. Путем инактивации одной из X-хромосом у самок млекопитающих происходит компенсация дозы генов, локализованных в Х-хромосомах. Молекулярный механизм X-хромосомной инактивации, цитологически установленной в 1961 году, оставался загадкой вплоть до недавнего времени (детальный обзор: Нестерова, Закиян, 1994). В 1996 году молекулярно-генетическими методами была подтверждена правильность ранее высказанной гипотезы, что в основе явления инактивации Х-хромосомы лежат разные транскрипционные состояния одного гена-переключателя (Penny, et al., 1996; Lyon, 1996).
В Х-хромосоме имеется центр инактивации Xic (X-inactivation centre), от которого в обе стороны распространяется сигнал инактивации Х-хромосомы в генотипе самок. В пределах этого центра есть ген, обозначаемый у человека как XIST, а у мышей — Xisi (X — inactive specific transcript). Если этот ген-переключатель в хромосоме транскрипционно активен (состояние Xist>+), то в данной хромосоме запускается центр инактивации, и затем инактивация распространяется в обе стороны от центра на всю ее длину (так называемая цис-регуляция). В итоге Х-хромосома с активированным центром становится генетически инертной, и тем самым дозы сцепленных с полом генов у двух полов выравниваются (феномен дозовой компенсации).
Если ген XIST в данной Х-хромосоме "молчит", то она не инактивируется. Как же происходит переключение состояния локуса? Сценарий здесь принципиально сходен с тем, как переключается состояние гена, детерминирующего пол у дрозофил (у самок дрозофил, имеющих генотип XX, ген Sxl включен, а у самцов XY — выключен). С областью расположения центра инактивации Xic связаны три функции, контролируемые отдельными генетическими элементами: 1) оценка числа X-хромосом, которые должны быть инактивированы — "счетный механизм", 2) выбор конкретных Х-хромосом, в которых запускается работа центра и 3) распространение процесса инактивации на всю X-хромосому.
Предполагается, что в нормально работающей Х-хромосоме центр инактивации с геном XIST выключен. В каждой клетке имеется ограниченное количество супрессирующего фактора, который, связываясь с рецепторным участком центра инактивации, "заглушает" работу центра. Когда с помощью делеции был удален участок в 7 т. п. о. в первом экзоне гена Xist у мышей, то такие Х-хромосомы с нулевым аллелем Xist>0 оставались всегда активными. У самок-гетерозигот Xist/Xist>0 проявлялись только те сцепленные с полом мутации, которые находились в хромосоме с нефункциональным геном Xist>0 (Penny D. G., et al., 1996). В норме
