Век генетики: эволюция идей и понятий - [99]
Таким образом, в пределах центра инактивации есть рецепторный участок, который чувствителен к соотношению Х-хромосом и аутосом. Если оно равно 1:2, то запускается работа гена Xist. Его РНК-транскрипт подавляет активность Х-хромосомы, в которой расположен работающий XIST(Xist) ген.
У млекопитающих известны случаи неслучайной инактивации X-хромосомы. У австралийских сумчатых инактивируется отцовская X-хромосома. А у межвидовых гибридов полевок рода Microtus обычно инактивируется та Х-хромосома, которая содержит блок гетерохроматина (Нестерова, Закиян, 1994). Нельзя исключить, что подобные отклонения не могут возникнуть при некоторых мутационных изменениях генома у человека.
7.3.3. Геномный импринтинг и аномалии оплодотворения
Наиболее яркое выражение импринтинга у млекопитающих — это функциональная некомплементарность мужских и женских геномов. В начале 80-х годов в лаборатории английского эмбриогенетика М. Сурани (М. Surani) из Кэмбриджа в опытах на мышах разработал микротехнику, позволяющую производить удаление и трансплантацию пронуклеусов на уровне оплодотворенной яйцеклетки. После удаления мужского или женского пронуклеуса восстанавливали диплоидность путем подавления первого деления дробления цитохалазином (см. обзоры: Баранов, 1988; Solter, 1988). Развитие таких гиногенот и андрогенот останавливалось на самых ранних стадиях. Если гаплоидному андрогенетическому зародышу трансплантировать другой мужской пронуклеус, развитие шло только до стадии нейрулы.
Поразительные по красоте и убедительности опыты были произведены в той же лаборатории с искусственным получением триплоидов в оплодотворенной яйцеклетке, и затем с избирательным удалением либо женского, либо мужского дополнительного ядра. У готовой к оплодотворению яйцеклетки млекопитающих мейоз блокирован на одной из конечных стадий (у человека, к примеру, на стадии метафазы II), и образование второго полярного тельца (конечная стадия мейоза) происходит после начала проникновения спермия в ооплазму. При искусственном подавлении второго полярного тельца в момент оплодотворения получали триплоидные зиготы с тремя пронуклеусами, из которых два женских и один мужской. Затем диплоидный набор восстанавливали, удаляя либо один из женских, либо мужской пронуклеус. В первом случае развитие шло нормально, тогда как во втором случае (вариант гиногенеза) зародыш мог достигать периода органогенеза, но затем неминуемо погибал.
Эти и другие сходные опыты убедительно показали, что у млекопитающих нормальное развитие возможно только при сочетании мужского и женского геномов, и что эти геномы, имея один и тот же набор генов, эпигенетически различны. Существенно прикладное значение этих данных для понимания ряда аномалий в репродукции человека. Следует иметь в виду, что: а) триплоидия — самая частая геномная аномалия у человека; б) у человека при оплодотворении регулярно, с определенной частотой происходит естественный андрогенез; в) в основе злокачественного перерождения клеток трофобласта (хорионэпителиомы), лежат явления, связанные с эпигенетической наследственностью, геномным импринтингом.
Феномен импринтинга приводит к тому, что в клетках трофобласта преимущественно активен мужской геном. Поэтому партеногенетическое развитие останавливается прежде всего ввиду невозможности развития трофобласта. Выдвинута интересная гипотеза, что у женских особей млекопитающих риск хорионэпителиомы уменьшается вследствие инактивации в их ооцитах генов, необходимых для роста и развития трофобласта (Varmuza, Mann., 1992). Импринтинг — это как бы механизм защиты самок от собственных яйцеклеток, у которых таким образом блокируется партеногенез.
Первое деление оплодотворенной зиготы является и первым делением созревания, так что особых сигналов к началу развития нет. Партеногенез и разные варианты оплодотворения и развития встречаются у большинства групп животных. Чемпионом, видимо, является палочник рода Bacillus, у которого, как обсуждалось в разделе 2.2.3 (рис. 1) в естественных условиях встречаются пять вариантов стратегии размножения: обычное половое, гибридогенез, партеногенез, гиногенез и андрогенез.
Относительно нормальным вариантом бесполого размножения у человека можно рассматривать образование из одной зиготы двух и более близнецов (монозиготные близнецы). На пути других вариантов размножения у млекопитающих в процессе эволюции возникли барьеры. Но они не абсолютны. В последние 15–20 лет выяснилось, что у человека достаточно регулярно происходит андрогенез в двух его вариантах — диспермия и диандрия. Однако это приводит к аномалиям репродукции и развития в силу хромосомного и геномного импринтинга.
Среди аномалий кариотипа, приводящих к спонтанным абортам, триплоидия после трисомии и моносомии занимает третье место (Назаренко, 1993). Триплоидия — наиболее частая геномная аномалия. С нею связаны 1,2 % всех клинически распознаваемых беременностей и около 6 % всех спонтаных абортов в первом триместре беременности (Lindor, et al., 1992). По данным исследования С. А. Назаренко (1993), в Томской области среди 200 спонтанных абортусов было найдено 12 случаев триплоидии (6 %) и 5 диплоидно-тетраплоидных абортусов. Анализ происхождения дополнительного хромосомного набора у триплоидов оказался совершенно неожиданным и непредсказуемым. Примерно у 80 % триплоидов дополнительный набор хромосом имеет отцовское происхождение.
