Век генетики: эволюция идей и понятий - [100]

Результат развития резко различен в зависимости от источника дополнительного набора хромосом. Эмбриогенез, хотя и аномальный, происходит только у тех триплоидных продуктов оплодотворения, у которых находятся два материнских набора и один отцовский. В случаях же диспермии, когда дополнительный набор хромосом пришел от отца, зародыш не развивается, а происходит кистозное разрастание ворсинок хориона (производных трофобласта), называемое пузырным заносом (hydatidiform mole или "гидатидиформный моль").

Цитогенетический анализ заносов принес новые неожиданности. Частота заносов довольно ощутима и в США составляет 1:500 родов, причем для женщин в возрасте старше 40 лет риск возрастает до 9 % (Lindor, et al., 1992). Заносы по морфо-эмбриологическим критериям удалось разделить на две группы: частичные и полные. В первом случае гидрофобные разрастания захватывают лишь часть ворсинок. В случае же полных заносов не образуется ни зародыш, ни какие-либо эмбриональные ткани. Вместо них наблюдаются скопления наполненных жидкостью ворсинок хориона, напоминающие виноградные гроздья. Эти образования абортируются, однако отдельные клетки из них могут быть занесены кровотоком в другие ткани и органы и привести к злокачественному росту.

По данным С. А. Назаренко (1993), среди около 200 абортусов было найдено 4 случая полных и 8 частичных заносов, общая частота примерно 6 %. Частичные заносы имеют обычно триплоидный кариотип с двумя разными отцовскими наборами (андрогенная триплоидия). Тогда как полные заносы имеют диплоидный набор хромосом, причем оба набора оказываются отцовскими по своему происхождению. То есть, налицо феномен регулярно происходящего естественного андрогенеза у человека! Здесь в полной мере проявляются феномен импринтинга и разные эпигенетические потенции мужского и женского геномов. Диплоидный андрогенез у человека, происходит двумя путями: 1) диспермия, когда зигота образуется при слиянии двух попавших в яйцеклетку спермиев — таковы около 25 % всех полных заносов; 2) андрогения, в остальных 75 % случаев, когда проникший в ядро мужской пронуклеус претерпевает дополнительное митотическое деление и затем оба митотических гаплоидных продукта сливаются, восстанавливая диплоидию, в итоге образуются так называемые "гомозиготные" заносы. Они имеют генотип либо 46,ХХ, либо 46,XY.

Ниже приведены обобщенные сведения о характере развития зиготы при разных вариантах оплодотворения. Эти данные ясно указывают на действие импринтинга и эпигенетическую некомплементарность женских и мужских геномов (Ben-Shetrit A., et al., 1995).

Анализ цитогенетики, а в будущем и молекулярной генетики, разных форм заноса в целях пренатальной диагностики очень важен. При полном заносе риск хорионэпителиомы чрезвычайно велик, при частичном заносе риск такой же, как в норме. Для установления дифференцированного диагноза и выбора правильной формы лечения С. А. Назаренко (1993) разработал схему комплексного обследования беременных женщин при подозрении на пузырный занос.

Открытие естественного андрогенеза у человека ставит перед медицинскими генетиками, специалистами в области репродукции человека и педиатрами ряд проблем, которые еще ждут своего решения на основе современных методов. Каков конкретный механизм нарушений развития при триплоидии и пузырных заносах? Какую роль играет изменение в соотношении Х-хромосом и аутосом и как происходит в этом случае процесс Х-хромосомной инактивации? Как проявляется хромосомный и генный импринтинг в случае частичных и полных заносов, какова роль генотипа в аномалиях воспроизведения?

Оплодотворение — это сложный многоступенчатый процесс, в который вовлечены гены, действующие уже на уровне гамет. Имеются косвенные данные о наличии наследственных факторов, которые передаются через отца функционируют в процессе оплодотворения в мужских гаметах и повышают вероятность диатермии и андрогении. На фенотипическом уровне это приводит к специфической аномалии воспроизведения, когда в некоторых родословных наблюдается прямое отцовское влияние на склонность к рождению близнецов с одновременным частичным бесплодием. В этих же родословных ожидается появление третьего типа близнецов: не моно- или дизиготных, а полуторазиготных; в то же время среди сибсов близнецов возможны первичные химеры (Голубовский, Голубовская, 1984; Голубовский, 1984, 1986).

Вариант развития зиготы

Ткань трофобласта

Эмбрион

Особенности развития

Норма

Норма

Норма

Быстрый рост плаценты

Полный пузырный занос (диспермия и диандрия)

Гиперплазия

Отсутствует

Очень быстрый рост плаценты; риск хориокарциномы в 4000 раз выше нормы

Тератома яичника; диплоидный гиногенез

Отсутствует

Дезорганизация

Рост эмбриональных тканей разных типов

Частичный пузырный занос; андрогенная триплоидия

Гиперплазия

Рост замедлен, деформации

Плацента растет быстрее, чем в норме, но хориокарцинома не образуется

Триплоидия; два материнских генома

Рост замедлен

Рост замедлен, множественные аномалии

Раннее спонтанное абортирование

7.3.4. Импринтинг хромосом и генов

Патогенез некоторых наследственных аномалий связан с импринтингом определенных хромосом и генов (Сапиенца К., 1990). Наиболее изученным примером заболеваний, этиологически связанных с импринтингом, являются синдромы Прадера-Вилли и Ангельмана. Оба синдрома обусловлены изменениями дозы и противоположным импринтингом одного и то же района длинного плеча хромосомы 15. Делеция этого сегмента в материнской хромосоме, как и отцовская дисомия по хромосоме 15 (то есть когда обе хромосомы 15 у пациента от отца) приводят к синдрому Ангельмана (резкие судорожные движения, умственная отсталость, неадекватная смешливость). Напротив, дисомия материнской хромосомы 15 и делеция отцовской копии сегмента приводят к синдрому Прадера-Вилли (умственная отсталость, ожирение, низкий рост и непропорционально малый размер рук и ног). Эти два сопряженных в цитогенетическом смысле заболевания могут быть связаны с реципрокными различиями в импринтинге двух соседних генов, расположенных в районе сегмента 15q11-13. Один из генов, причастных к развитию синдрома Прадера-Вилли, был клонирован у человека и у мышей. Он кодирует один из полипептидов ядерного рибонуклеопротеина, вовлеченного в передачу сигнала между нейоронами. Ген имеет длину в 25 т. н. п., включает 10 экзонов. Он активно экспрессируется на хромосоме отцовского происхождения, но метилирован на материнской хромосоме (Пузырев, Степанов, 1997).