Век генетики: эволюция идей и понятий - [96]

После оплодотворения во внутриутробном развитии плода выделяют три этапа-(Шабалов, 1995): бластогенез — первые две недели после оплодотворения; эмбриогенез — с момента имплантации бластоцисты до сформирования плаценты, с 16-ого до 75-ый день; фетогенез — с 12-ой недели внутриутробной жизни до родов (с 76-ого по 280-ый день). Первичные половые клетки или гоноциты обнаруживаются уже в конце бластогенеза, а их детерминация происходит еще раньше. Таким образом, условия, в которых происходила беременность у бабушки, могут влиять на возникновение и проявление наследственных изменений у внучатого потомства!

Это обстоятельство экспериментально было доказано в модельных опытах П. Г. Светлова на мышах при исследовании характера выражения мутации микрофтальмии. Материнское влияние через цитоплазму яйцеклетки испытывает множество наследуемых признаков. Через цитоплазму экстрахромосомно могут наследоваться в потомстве изменения в проявлении и выражении разных генов, вызванные однократным внешним воздействием (раздел 5.2.2). Сходное наследственное изменение свойств цитоплазмы происходит под действием некоторых хромосомных генов, как это изучено для ситуации гибридного дисгенеза. Некоторые механизмы такого рода наследуемых по материнской линии изменений могут быть основаны на "внутриклеточной популяционной генетике" (Хесин Р. Б., 1984), например, на различиях в соотношении разного рода автономных и полуавтономных цитоплазменных элементов, органелл, плазмид, регуляторных нуклеопротеидных комплексов и белков.

Зигота на стадии двух пронуклеусов и первых делений имеет ослабленный "геномный иммунитет", она становится как бы промискуитетной для включения в геном чужеродных ДНК-носителей. В этот же период, видимо, с повышенной частотой происходит активация мобильных элементов и возникают инсерционные нестабильные мутации. Они возникают пучками еще на стадии стволовых клеток, приводя к гонадно-соматическому мозаицизму (Green, 1967; Golubovsky, Ivanov, Green, 1977; Golubovsky, 1980; Голубовский, 1985; Герасимова, 1990).

Эти сведения важны для эпидемиологии мутационного процесса у человека, например, при оценке возможного увеличения частоты мутаций после вирусных пандемий. Вирусы и их нуклеиновые кислоты при попадании в клетку индуцируют инсерционные мутации. Можно ожидать, что при вирусной пандемии (например, эпидемии гриппа) частота соматических мутаций и разного рода аномалий развития повышена у лиц, родившихся в год или спустя год пандемии. Оценку же частоты генеративных мутаций (в гаметах) следует проводить уже во внучатом поколении. Это соображение вошло в учебник неонаталогии (Шабалов, 1995).

7.3. Переключение генов и импринтинг в аспекте медицинской генетики

Импринтинг представляет собой явление хромосомной памяти, когда геномы (в узком смысле этого термина — наборы хромосом), отдельные хромосомы или определенные локусы "помнят" свое происхождение, пришли ли они от мужского или женского родителя. В более общем виде импринтинг определяют как зависимое от пола обратимое изменение характера активности геномов, хромосом или отдельных локусов, которое наследуется в ряду поколений (Баранов, 1988; Сапи-енца, 1990; Peterson, Sapienza, 1993). В зародышевом пути или в стволовых клетках — предшественницах гамет следующего поколения старые отпечатки "стираются", а затем в ходе гаметогенеза снова происходит запоминание или запечатление в соответствии с тем полом, в котором образуются новые гаметы. Таким образом, пол-специфичные эпигенетические изменения опознаются, декодируются, а потом вновь кодируются по женскому или мужскому типу. Иными словами, это явление эпигенетической изменчивости, когда наследуемые изменения не затрагивают текста ДНК и являются обратимыми.

С середины 60-х годов, когда была сформулирована концепция генной регуляции, стало очевидным, что дифференциация клеток и тканей в онтогенезе основана на дифференциальной регуляции генной активности. В каждом эпигенетическом феномене обычно можно и нужно выделить три составляющих или регуляционную триаду: 1) сигнал, который действует на ген переключатель, 2) восприятие сигнала рецепторной областью гена-переключателя (switch gene) и выбор этим геном одного из альтернативных режимов функционирования; 3) поддержание выбранного состояния в ряду клеточных поколений с помощью батареи генов фактор (температура, плотность популяции, наличие цитобионта) либо генетический фактор, как, например, соотношение половых хромосом и аутосом или присутствие определенного гена-регулятора. До сих пор широко распространена неточность или ошибка — говорить лишь о средовой регуляции, когда средовой фактор является лишь сигналом, упуская из виду всю триаду и непременностъ гена-переключателя. Примером может служить интересная статья Д. Гродницкого (2000), где обсуждается переопределение пола у равноногих ракообразных, когда генотипически мужские особи становятся самками в случае размножения в цитоплазме бактерии-цитобионта Wollbachia.

Типичным примером эпигенетической триады регуляции: сигнал — восприятие сигнала локусом-переключателем —