Наркотики - [5]
Концентрации морфина в плазме (мг/л).
| Терапевтическая: | 0,08–0,12 |
| Токсическая: | 0,15–0,5 |
| Летальная: | 0,05–4,0 |
Эффективность определяется способом введения. Максимальная концентрация в плазме при внутривенном введении (ВВ) достигается за 2–15 мин и соответствует максимуму фармакологического отклика, при внутримышечном введении (ВМ) – 7,5–20 (5–6) мин, при приеме внутрь (орально, ОР) – 30–120 мин. Затем уровень морфина быстро снижается. Биодоступность составляет 100% для ВВ и ВМ и только 30–40% для ОР, благодаря значительному метаболизму первой фазы в стенках кишечника и печени. Максимальная концентрация в плазме при ОР существенно ниже, чем при ВВ эквивалентной дозы морфина.
При ВВ субклинических доз морфина 2 мг максимальная концентрация в плазме 200 нг/мл достигается через 3–4 мин, затем снижается до 6 нг/мл через 20 мин и до примерно 2 нг/мл в интервале 3–6 ч.
Кинетика элиминирования из плазмы свободного и связанного морфина различны. После введения 1 мг/кг морфина (инъекции в спинномозговой канал) максимальная концентрация свободного морфина в плазме 100 нг/мл в интервале 2–5 мин уменьшается до 60 нг/мл в течение 1–1,5 ч и до 15–10 нг/мл через 2–4 ч. Концентрация связанного (конъюгированного) морфина увеличивается при этом от 9 до 80 нг/мл в интервале 2–20 мин и затем остается неизменной по крайней мере до 4 ч.
Распределение
Распределяется морфин в основном в органы: почки, печень, легкие, селезенку и мозг. Процесс протекает очень быстро: через 6 мин после внутривенного введения в системе циркуляции остается только 7% введенной дозы морфина. Морфин амфотерен и умеренно растворим в липидах. Его концентрация в мозге в 2–5 раз выше, чем в крови. Повышенные концентрации морфина также найдены в легких, печени, мышцах, желчи и миокарде.
Основные метаболиты.
| Морфин–3–О–глюкуронид (М3Г) | 65–75% |
| Морфин–3–О–сульфат | 5–10% |
| Морфин–6–О–глюкуронид (М6Г) | 0,3–33% |
| Морфин свободный (м) | 2–12% |
| Норморфин свободный (нм) | 1% |
| Норморфин глюкуронид (НМГ) | 3–4% |
Основной механизм метаболизма – конъюгация в печени и в меньшей степени в стенках кишечника. Сульфат и глюкурониды образуются в отношении 1:4.
Основной метаболит: морфин–3–глюкуронид является основной фармакологически неактивной формой выведения морфина. морфин–6–глюкуронид – фармакологически активен. Соотношение свободного и конъюгированного морфина в моче в период 1–2 ч после приема 1:3, а в интервале 9–72 ч 1:17. Соотношение морфин–3–глюкуронид: морфин–6–глюкуронид составляет примерно 7:1 в моче и 3:1 в сыворотке крови. Эти метаболиты имеют различные времена «полужизни» в плазме, T>½ для М3Г составляет 16,8, а для М6Г – 6,0, что отражает различие в скорости элиминирования. Элиминирование М3Г протекает гораздо медленнее, чем М6Г.
Рис. 3. Взаимные превращения опиатов при метаболизме.
Кроме указанных выше, в следовых коладестрах образуются метаболиты:
■ N–оксид.
■ морфин–3,6–диглюкуронид.
Кодеин не является метаболитом морфина, но может присутствовать в биопробах как сопутствующий опийный алкалоид.
Выведение
За 8 ч выводится 80% введенной дозы морфина, за 24 ч – 64–90%, через 72–100 ч в моче определяют лишь следы морфина. Концентрация М, измеренная в 2000 образцах мочи наркоманов, составляет 0–750 нг/мл.
После внутримышечного введения 20 мг морфина пик концентрации в моче свободного и конъюгированного морфина достигается через 4–9 ч. В начальный период времени в виде свободного морфина выводится 25–34% общего морфина, спустя 12 ч свободный морфин составляет только 5,9% общего морфина. За весь период выводится в виде свободного морфина 6,8% дозы и в виде конъюгированного морфина – 58,6% дозы. Время полувыведения T>½ составляет соответственно для свободного и связанного морфина 3,6–6,6 и 7,9–8,2 ч. В табл. 1 приведены параметры, характеризующие выведение морфина после внутримышечного введения.
Таблица 1. Концентрация морфина в моче, нг/мл.
Пациент – хронический потребитель героина, доза 20 мг морфина ВМ
| Время отбора пробы, ч | Морфин свободный | Морфин общий |
|---|---|---|
| 1,2 | 2123 | 8006 |
| 4,2 | 5254 | 44843 |
| 8,8 | 1598 | 23010 |
| 11,6 | 228 | 4335 |
| 24 | 157 | 2579 |
| 36 | 100 | 1640 |
| 48 | 40 | 62760 |
| 60 | – | 112 |
| 72 | – | 54 |
| 84 | – | 0 |
Морфин–6–глюкуронид
Морфин–6–глюкуронид (М6Г) – активный метаболит морфина, превышает анальгетическую активность морфина в 4 раза. При дозе 1 мг М6Г вызываемое им анальгетическое действие длится более 7 ч. Концентрация М6Г в плазме превышает концентрацию морфина в 4–6 раз при оральном приеме.
Накопление М6Г при терапии морфином при ослабленной ренальной функции у пациентов может привести к летальному исходу. В этом случае концентрация в плазме свободного морфина несколько, а М6Г значительно превышает обычные значения при терапии (нг/мл): морфин своб. – 76–102, М6Г – 4500–13000.
Содержание морфина в волосах
Содержание морфина в волосах лица спустя 11 дней после получения 20 мг морфина ВМ составило 1,3 нг/мг, а после дополнительного введения 10 мг спустя 7 дней после первой дозы – менее 1,0 нг/мг. Соответствующие максимальные концентрации морфина в плазме, слюне и моче для первой и второй инъекций составляют: 150,2 и 66,1 нг/мл (через 0,25–0,5 ч после введения), 37,8 и 10,8 нг/мл (через 0,5 ч), 2423,5 и 1058,8 нг/мл (через 1 ч).
