Эволюционная патология - [46]

Туберкулезная палочка не имеет классических факторов вирулентности, подобных токсинам Corynebacterium diphtheriae, Escherichia coli O157:H7, Shigella dysenteriae или Vibrio cholerae, определяющих клинику болезни. Однако микобактерия ингибирует фагосомно-лизосомное слияние [phagosome — lysosome (P-L) fusion] еще в момент своего контакта с фагоцитирующей клеткой. P. Kang et al. (2005) установили, что взаимодействие липоарабиноманна микобактерии с маннозным рецептором является ключевым моментом предотвращения фагосомно-лизосомного слияния. Благодаря ему предотвращается формирование кислой среды во внутриэндосомальном пространстве и блокируется увеличение концентрации Ca²⁺ в цитозоле макрофага. Так как увеличение концентрации Ca²⁺ стимулирует другие защитные реакции клетки-хозяина на инфекцию, например, такие как «респираторный взрыв», продукция NO и цитокинов, то блокирование этой реакции помогает M. tuberculosis избежать срабатывания защитных механизмов хозяина не только на уровне макрофага, но иммунной системы в целом. Такая «выносливость» туберкулезной бациллы в ранней эндосоме уменьшает экспрессию белка главного комплекса гистосовместимости II типа на поверхности макрофага и презентацию антигенов M. tuberculosis Т-хелперам, что приводит к длительному персистированию этого микроорганизма среди клеток реликтовой иммунной системы (объяснение термина «клетки реликтовой иммунной системы» приведено в подглаве 2.3). Детально механизм, посредством которого патогенные микобактерии предотвращают созревание фагосомы, не изучен (Smith I., 2003). Однако микобактерии могут существовать в фагоцитирующих клетках в больших количества и это никак не отражается на прогрессировании болезни (Kaushal D. et al., 2002). Неконтролируемый рост M. tuberculosis, начинающийся обычно из сайта инфекции, приводит к обширным разрушениям легочной ткани и гибели пациента из-за кислородной недостаточности и легочного кровотечения. Неблагоприятный исход болезни может быть связан с облитерацией легочной паренхимы из-за хронической кислородной недостаточности, с обструкцией бронхо-альвеолярной проходимости в результате гранулематозного роста и по другим причинами (Шебанов Ф.В., 1964). Их мы рассмотрим в подразделе 4.1.

M. leprae — возбудитель «малозаразной» инфекционной болезни — проказы (другое название — лепра). «Малозаразной» она считается с позиций контагионистических представлений, предполагающих, что источником возбудителя болезни является больной человек, но эпидемические цепочки между случаями заражения людей удается проследить далеко не всегда. Общее количество таких больных в мире в 1988 г. приближалось к 11 млн, из них 62 % приходилось на Азию, 34 % на Африку (Hastings R. еt al., 1988). В начале этого столетия, по данным ВОЗ, их насчитывалось уже 15 млн человек (Шувалова Е.П. с соавт., 2001). Сами механизмы заражения человека M. leprae далеко не так очевидны, как казалось еще несколько лет тому назад. Например, A. Hagge et al. (2004) и D. M. Scollard et al. (2006) вообще предпочли не давать их конкретного объяснения, указав на то, что механизмы трансмиссии возбудителя проказы между людьми неизвестны. Неизвестны так же инфицирующая доза возбудителя болезни, точное количество инфицированных M. leprae людей, так как до появления первых клинических признаков болезни нет возможноcти установить сам факт их инфицирования; а соответственно нет полной ясности и по границам эндемичных по проказе регионов мира.

Таксономическое сходство M. leprae с M. tuberculosis свидетельствует об удивительном многообразии взаимоотношений в мире микроорганизмов. Геном M. leprae не превышает 3.3 Mb (миллионов оснований), тогда как у M. tuberculosis он достигает 4.4 Mb. У возбудителя проказы снижено соотношение содержания G+C (58 % у M. leprae, против 66 % у M. tuberculosis). И главное, M. leprae содержит только 1614 открытых рамок считывания генов и 1133 псевдогенов, в отличие от 3993 функционирующих генов и 6 псевдогенов, имеющихся у M. tuberculosis. Массив функционирующих генов M. leprae почти на 50 % меньший, чем у M. tuberculosis, у которой около 90 % генома представлены функционирующими генами. Такое упрощение генома M. leprae проявляется элиминированием целых метаболических путей. У возбудителя лепры вырождена защита от токсических радикалов, отдельные гены, определяющие механизмы функционирования детоксикации, являются псевдогенами, ни один из дополнительных 142 генов, найденных только у M. leprae, не связан с метаболическими путями. M. leprae не способна поглощать железо из окружающей среды (см. http://www.leprosy-ila.org/Mycobacterium.html). Ее до сих пор не научились культивировать на искусственных питательных средах.

Дегенеративность генома M. leprae сказывается на скорости ее размножения в клетках человека. Ее удвоение в макрофаге требует от 10 до 20 суток. У M. tuberculosis этот процесс занимает не более 20 ч, E. coli в жидкой искусственной питательной среде делится за 20 мин (Bjune G. et al., 1983). Сравнение геномов возбудителей туберкулеза и проказы показывает более глубокую специализацию