Болезни печени - [98]
Глава 9. Лекарства и поражения печени.
Физиологическая роль печени в метаболизме лекарств
Печень играет ведущую роль в метаболизме и биотрансформации большинства веществ, попадающих в организм извне, – лекарств, веществ, загрязняющих окружающую среду. В связи с этим для клинической практики важна оценка физиологической роли печени в метаболизме лекарств и влияния болезней печени на превращение медикаментов.
До выведения из организма большинство лекарств претерпевает биотрансформацию, в результате которой жирорастворимые, неполярные соединения превращаются в водорастворимые дериваты. Ферменты, метаболизирующие лекарства, в самом большом количестве содержатся в печени. Биотрансформация происходит в первую очередь за счет ферментов микросомальной оксидазной системы, связанной с гладким эндоплазматическим ретикулумом гепатоцитов.
Метаболизм лекарств осуществляется в две стадии.
Первая стадия – создание полярных групп за счет окислительных реакций. Образующиеся вследствие окислительных реакций метаболиты биологически более активны, чем сами лекарства. При этом образуются гепатотоксические дериваты, которые играют роль в патогенезе лекарственных поражений печени.
Существенная роль в окислительных процессах принадлежит цитохрому Р>450, количество которого увеличивается при приеме лекарств и уменьшается при заболеваниях печени. Некоторые окислительные ферменты связаны с митохондриями, в частности моноаминоксидаза и цитозоли, алкогольная дегидрогеназа.
Превращение лекарств обеспечивают цитохромы, относящиеся к трем семействам Р>450. Каждый цитохром способен метаболизировать несколько лекарств. Генетические различия в каталитической активности фермента могут быть причиной развития идиосинкразии к вводимому препарату.
Вторая стадия печеночной биотрансформации включает связывание (конъюгацию) метаболитов первой фазы с различными субстратами – глюкуронидами, сульфатом и глутатионом. Образовавшиеся полярные соединения выделяются с мочой и желчью.
Факторы, регулирующие активность ферментов, метаболизирующих лекарства. Из внешних факторов важно помнить о хроническом злоупотреблении алкоголем, который вызывает индукцию ферментов гладкого эндоплазматического ретикулума. Степень ферментной активности в значительной мере зависит от генетических факторов. Цитохром Р>450 существует в разных формах и генетические факторы регулируют профиль его у каждого больного. Эстрадиол, тестостерон, андростерон, прогестерон, гидрокортизон ингибируют лекарственную метаболическую активность, являясь потенциальными субстратами ферментной системы цитохрома Р>450. Ферментная активность зависит также от предшествующей лекарственной терапии, взаимодействия одновременно применяемых лекарств. Уже имеющееся поражение печени оказывает существенное влияние на метаболизм лекарственных препаратов.
Нарушение фармакокинетики лекарств при болезнях печени
Заболевания печени снижают активность ферментов, метаболизирующих лекарства, что может сопровождаться снижением плазменного клиренса медикаментов. Печень имеет большие метаболические резервы и пока не разовьется их декомпенсация, лекарственное поражение печени не выявляется. Следует подчеркнуть, что связывание с глюкуроновой кислотой – одна из самых стойких функций печени, сохраняющаяся дольше всего.
Повреждение паренхимы печени при алкогольном и вирусном гепатите или циррозе значительно сильнее влияет на метаболизм лекарств, чем поражение желчных путей при холестатическом гепатите и первичном билиарном циррозе. При этом у больных с внутрипеченочным холестазом клиренс лекарств, выделяемых с желчью, будет замедляться.
При тяжелых повреждениях печени со снижением синтеза альбуминов изменяются темп и тип метаболизма лекарственных препаратов в связи со снижением содержания альбуминов плазмы и, следовательно, их способности связывать лекарственные препараты. Степень связывания лекарства с плазменным белком определяет его биологическую активность. При болезнях печени со сниженным синтезом альбумина уменьшается связывание лекарств с альбумином сыворотки, что ведет к повышению биологической активности лекарств. Эндогенные токсины могут замещать медикаментозные агенты в других белковых соединениях. Следствием этого является уменьшение поступления лекарств в метаболизирующую их систему гепатоцитов.
По степени печеночной экстракции различают 2 группы лекарств.
Первая группа – лекарства с высокой печеночной экстракцией, которые захватываются печенью в большем количестве, и клиренс их у лиц без заболеваний печени зависит преимущественно от печеночного кровотока и значительно меньше от метаболических превращений. В норме после первого пассажа через печень перорально принятого лекарства этой группы концентрация его в печеночной вене составляет лишь незначительный процент от концентрации в воротной вене, т.е. уже на этом этапе значительная часть лекарства метаболизируется. Снижению экстракции медикаментов способствует наличие портосистемного и внутрипеченочного шунтирования, вследствие чего значительная часть лекарства из желудочно–кишечного тракта попадает в общий кровоток, минуя печень. Существенную роль играет уменьшение печеночного кровотока и снижение метаболизирующих способностей печени. В этих условиях малейшее понижение экстракции из печени ведет к значительному повышению концентрации препарата в плазме. Так, при снижении выделения препарата печенью с 95 до 90% концентрация его в плазме увеличивается в 2 раза.
С самого возникновения цивилизации человечество сосуществует с невидимыми и смертоносными врагами – вирусами. Оспа унесла больше жизней, чем все техногенные катастрофы и кровопролитнейшие войны XX века; желтая лихорадка не позволила Наполеону создать колониальную империю и едва не помешала строительству Панамского канала. Ученый-вирусолог, профессор Майкл Олдстоун, основываясь на свидетельствах современников ужасных эпидемий и ученых, «охотников за микробами», показывает, насколько глубоко влияние вирусов на жизнь человечества.
Все мы знаем, насколько важны для правильной диагностики анализы крови. Однако когда видим результаты, часто не понимаем, что они означают. Благодаря этой книге вы научитесь трактовать результаты анализов и делать конкретные выводы, узнаете, на что обращать внимание, как снизить риск развития заболеваний и выработать полезные привычки для поддержания здоровья всех систем организма.
Не надо лечиться «на всякий случай» и попадать на удочку популярных медицинских мифов. В этом уверена Мария Евдокимова, потомственный врач, соучредитель первого в России медицинского центра, работающего по принципам доказательной медицины. Она развенчивает модные сегодня представления о том, как сохранить здоровье. Стоит ли верить всему, что пишут в интернете? Полагаться ли на Инста-докторов и как найти на самом деле знающего врача? К чему может привести бездумное применение витаминных добавок? Так ли страшен глютен, как им пугают? Можно ли пить молоко взрослым? Все о том, как без вреда сделать так, чтобы жить долго и отлично себя чувствовать, — профессионально, популярно, легко.
Наше тело — удивительная и сложная машина, все части которой работают слаженно, взаимодействуют с окружающей средой и даже учатся у нее.Эта книга подробно рассказывает об устройстве и работе тела, помогая понять, как развивались наши знания о нем. Она дает представление обо всех системах организма, объясняет медицинскую терминологию и отвечает на важнейшие вопросы. Дочитав до конца, вы заглянете не только в прошлое, настоящее и будущее, но и внутрь себя.
Чабрец, тимьян, богородская трава. Издавна люди знали о поистине чудодейственных свойствах этого растения. С его помощью отгоняли злых духов, его цветами украшали иконы, им лечили множество болезней. Пришла пора вспомнить секреты древних знахарей. Если вы готовы принять помощь природы, эта книга для вас: чабрец излечит простуду и бронхит, утолит боль при радикулите и невралгии.
«Все сознают, что нормальная и полезная еда есть еда с аппетитом, всякая другая еда, еда по приказу, по расчету признается уже в большей или меньшей степени злом», — писал академик И. П. Павлов. Перед вами необычная книга. Главная ее особенность состоит в том, что желудок, его заболевания, а также их профилактика и лечение рассматриваются в «контексте» всего организма, в тесной связи с образом жизни и мыслями человека. Автор обращает внимание читателей на множество «мелочей», которым мы обычно не придаем никакого значения, не замечаем их влияния на состояние желудочно-кишечного тракта и здоровье в целом. Книга — не сухое повествование о болезнях, а увлекательное путешествие в мир под названием «человеческий организм». Для широкого круга читателей.