Болезни печени - [289]
Иммуносупрессивная терапия и осложнения. Первоначально для иммуносупрессии использовали те же препараты, что и при пересадке почек: азатиоприн и преднизолон. T.E.Starzl и соавт. применили также чужеродный антилимфоцитарный глобулин. Пересаженная печень оказалась гораздо менее иммуногенной, чем почка, поэтому для предотвращения реакции отторжения потребовались значительно меньшие дозы иммуносупрессантов. Бесконтрольное отторжение имело место менее чем у 10% больных. На фоне иммуносупрессивной терапии хорошо контролировалась реакция отторжения, но часто развивались септические осложнения. Сепсис являлся причиной смерти у 40–50% больных, умерших после пересадки печени.
Большинство современных посттрансплантационных протоколов иммуноподавляющего лечения, базируясь на использовании циклоспорина А (препарат «Сандиммун») или такролимуса (прежнее название – FR 506), включают также использование кортикостероидов и азатиоприна (имурана).
Циклоспорин А дает эффект на ранней стадии дифференцировки Т–клеток; новый иммуносупрессивный препарат такролимус имеет механизм действия, аналогичный циклоспорину А, но оказывает более сильный эффект на иммунокомпетентные клетки – блокирует продукцию ИЛ–2 Т–хелперами типа 1 и подавляет образование рецепторов к ИЛ–2 на Т–эффекторных клетках, снижая клеточный иммунный ответ, который играет активную роль в реакции отторжения трансплантата.
При сравнительной оценке результатов контролируемых клинических исследований установлена более низкая частота возникновения острого отторжения у больных, леченных такролимусом, по сравнению с циклоспорином.
Побочное действие циклоспорина и такролимуса включает нефротоксические эффекты, гиперкалиемию, гастроинтестинальную дисфункцию – тошноту, рвоту, иногда диарею.
В большинстве трансплантационных центров США используют циклоспорин А и кортикостероиды, в Европе применяют трехкомпонентное лечение, включающее наряду с циклоспорином и кортикостероидами азатиоприн. Назначение азатиоприна в составе трехкомпонентного протокола позволяет существенно снизить дозы и соответственно токсичность циклоспорина А, но повышает риск инфекционных осложнений в раннем посттрансплантационном периоде.
На ранних этапах иммуносупрессивной терапии преобладают бактериальные или грибковые инфекции, а позже доминируют вирусные, из которых наиболее часто наблюдается цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ). Для ее профилактики вводят специфический иммуноглобулин и проводят профилактическое лечение ганцикловиром. Эффективность данных мер невысока, за исключением ситуации пересадки ЦМВ–позитивного трансплантата ЦМВ–негативному пациенту. Другие вирусные инфекции включают вирус Эпштейна–Барр, вирусы простого герпеса и опоясывающего лишая; при всех этих инфекциях эффективно применение ганцикловира (10 мг/кг).
Отторжение – это иммуноопосредованная реакция организма, направленная против антигенов трансплантата. Сроки выявления острого отторжения зависят от протокола биопсии, которого придерживаются в трансплантационном центре. Опыт показывает, что в большинстве случаев отторжение выявляется на 7–й день после трансплантации [Павлов Г.С. и др., 2003].
Острое отторжение трансплантата от низкой до умеренной степени выраженности наблюдается у 39–69% больных в зависимости от диагноза; эти показатели снижаются с введением в клиническую практику такролимуса.
Острое отторжение наблюдается чаще всего на фоне неэффективной иммуносупрессивной терапии. Характерны массивные клеточные некрозы с инфильтрацией мононуклеарными клетками портальных полей и внутридольковой паренхимы. В большинстве случаев отторжения наряду с мононуклеарной инфильтрацией портальных полей наблюдается разрушение мелких желчных протоков по типу первичного билиарного цирроза.
Сосудистые нарушения включают утолщение и склероз внутренней оболочки кровеносных сосудов, а также разрыв эластичной пластинки мелких внутрипеченочных артерий, напоминающие изменения при хроническом отторжении почки. Диагноз отторжения труден, так как клиническая картина и лабораторные данные (повышение уровня билирубина, щелочной фосфатазы и аминотрансфераз) неспецифичны. Существенную помощь в диагностике оказывает пункционная биопсия печени. Использование последней показывает, что отторжение трансплантата имеет место чаще, чем выявляется при патологоанатомическом исследовании.
Более 90% больных с острым отторжением отвечают на один или два курса пульс–терапии кортикостероидами (1000 мг метилпреднизолона внутривенно).
Хроническое отторжение после трансплантации печени составляет 2–5% случаев. Тенденция к неуклонному снижению хронического отторжения связана с улучшением диагностики острых кризов отторжения и совершенствованием схем иммуносупрессии, что предотвращает повторные кризы.
Обсуждаются такие факторы риска хронического отторжения, как наличие эпизодов острого отторжения в анамнезе, несоответствие пола донора и реципиента, донор и реципиент носители ЦМВ по данным ПЦР, терапия азатиоприном и др.
Результаты трансплантации печени.
