Болезни печени - [193]

Отмечена слабая связь между ПБЦ и антигенами гистосовместимости HLA, DR₈, DR₃, DR₄, DR₂ и геном DQB₁ . Характерна неоднотипность экспрессии антигенов гистосовместимости в различных географических регионах.

Высказывается мнение об этиологическом значении иммунопатологических особенностей организма – недостаточности иммуносупрессорной системы, которая может служить и маркером генетической предрасположенности.

Патогенез. Ведущее значение в патогенезе ПБЦ имеют аутоиммунные клеточные реакции. Аутоиммунные заболевания печени характеризуются наличием специфических аутоантител. Для ПБЦ характерным является наличие антимитохондриальных антител (АМА), специфичных для комплексов дегидрогеназ 2–оксокислот, расположенных на внутренней мембране митохондрий. Наиболее часто (95–100%) при ПБЦ обнаруживаются аутоантитела к Е₂–компоненту пируватдегидрогеназного комплекса (PDC–E₂).

В течение длительного времени считалось, что наличие АМА – это лишь сопутствующий признак, но после того как Gershwin и Mackay обнаружили аутоантиген, проведенные исследования выявили специфичность действия АМА, и их роль в патогенезе заболевания была раскрыта. Эти антитела подавляют активность комплекса PDC–E₂, выступающего в роли иммунодоминантной мишени. АМА представляют собой IgG₃ и IgM и обнаруживаются в сыворотке и желчи больных. Описаны соответствующие эпитопы В–клеток. Корреляции между количеством АМА и стадией заболевания на обнаружено, однако показана зависимость между активностью процесса и уровнем ПБЦ–специфичных В–клеток в сыворотке крови.

Центральной мишенью для развития воспалительной реакции и иммунного ответа являются желчные протоки. АМА связываются с апикальной мембраной эпителиальных клеток желчных протоков, на поверхности которых находятся белки главного комплекса гистосовместимости (МНС) класса II. Можно предположить, что патологическая экспрессия аутоантигена происходит раньше, чем формируется иммунный ответ с экспрессией на поверхности клеток белков класса II. Дальнейшая экспрессия происходит на поздних стадиях развития заболевания, наличие активированных Т–клеток связано с протекающим некровоспалительным процессом в желчных протоках. Важно отметить, что молекулы адгезии, усиливающие иммунный ответ, обнаружены на клетках билиарного эпителия и на лимфоцитах.

Основную роль в непосредственном повреждении внутрипеченочных желчных протоков играют Т–лимфоциты. В печени и периферической крови больных обнаруживаются CD₄–положительные РОС–Е₂–специфичные Т–хелперы – как Тх₁ –, так и Тх₂ –популяции. Имеются данные, что в печени больных ПБЦ Тх₁ –клетки преобладают, ими стимулируется клеточный иммунный ответ посредством продукции ИЛ–2 и γ–ИНФ.

Ответ на вопрос, каким образом комплексы PDC–E₂, являющиеся пептидами самого организма, могут вызвать иммунный ответ, дает теория молекулярной мимикрии.

Основным механизмом гибели клеток желчного эпителия служит апоптоз, который осуществляют как Тх₁, несущие Fas–лиганд, так и Секретируемые этой клеточной субпопуляцией цитокины [Ивашкин В.Т., Буеверов А.О., 2001].

Морфологическая характеристика

Макроскопически печень несколько увеличена, зеленоватого цвета, на поздних стадиях с мелкогранулярной поверхностью. В воротах печени портальные лимфатические узлы увеличены.

В настоящее время принята классификация, согласно которой выделяют 4 стадии ПБЦ:

■ хронический негнойный деструктивный холангит – дуктальная стадия.

■ пролиферация желчных протоков и перидуктальный фиброз – дуктуллярная стадия.

■ фиброз стромы при наличии воспалительной инфильтрации паренхимы печени.

■ цирроз печени.

Рис. 89. Первичный билиарный цирроз. Сформированный лимфоидный фолликул среди клеток инфильтрата портального тракта.

Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 200.

Хронический негнойный деструктивный холангит (1–я стадия) характеризуется воспалением и деструкцией преимущественно междольковых и септальных желчных протоков. Расширенные портальные тракты инфильтрированы лимфоцитами, плазматическими клетками, макрофагами и эозинофильными лейкоцитами. Среди клеток инфильтратов портальных трактов встречаются сформированные лимфоидные фолликулы (рис. 89). Инфильтрат портальных трактов не распространяется в паренхиму, неглубоко в дольки могут проникать отдельные лимфоциты или группы клеток. Инфильтраты видны в стенках некоторых внутридольковых желчных протоков (рис. 90).

Рис. 90. Микрофото пунктата печени больной первичным билиарным циррозом.

а – обильная лимфомакрофагальная инфильтрация с примесью сегментоядерных лейкоцитов вокруг желчных протоков. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 200; б – внедрение клеток инфильтрата в стенку протока и разрушение эпителия (показано стрелкой). Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 400.

Рис. 91. Первичный билиарный цирроз. Гранулемоподобные скопления клеток в портальном тракте вокруг желчного протока.

Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 250.

Целостность базальной мембраны пораженных желчных протоков нарушена. С помощью электронно–микроскопического исследования печени при ПБЦ выявляют многослойность базальных мембран разрушающихся желчных протоков, в них появляются очаги разрежения и электронно–плотные депозиты, напоминающие иммунные комплексы.