Болезни печени - [155]

Отмечено влияние азатиоприна на первичный и вторичный иммунный ответ у экспериментальных животных и человека. Азатиоприн понижает уровень В–лимфоцитов, IgG и Т–лимфоцитов, обладающих хелперной активностью.

Недостаточный эффект лечения азатиоприном связывают с нарушением активации препарата или ускорением его разрушения при болезнях печени. Преднизолон может способствовать активации азатиоприна. Последний может быть неэффективным в дозе 100 мг, но дает терапевтический эффект даже в дозе 50 мг, если его назначать вместе с преднизолоном. В настоящее время предпочитают комбинированное применение азатиоприна с преднизолоном при аутоиммунном гепатите.

Необходимость лечения АИГ определяется в первую очередь тяжелым клиническим течением болезни, биохимическими, иммунологическими и гистологическими признаками активности патологического процесса. Особое внимание уделяют значительно повышенному уровню аминотрансфераз в сыворотке крови, γ–глобулинов, IgG, высоким титрам антител к гладкой мускулатуре. Гистологическими критериями активности служат резко выраженная гистолимфоплазмоцитарная инфильтрация в портальных трактах с проникновением внутрь долек, наличие ступенчатых некрозов паренхимы с нарушением пограничной пластинки. Обнаружение в пунктатах ткани печени мостовидных или мультилобулярных некрозов независимо от клинических и биохимических признаков является показанием к терапии глюкокортикостероидами.

Показания к лечению АИГ могут быть обобщены следующим образом (табл. 17).

Таблица 17. Показания к лечению аутоиммунного гепатита.

Абсолютные

■ Выраженные симптомы

■ Неуклонное прогрессирование

■ АСТ > 10 норм

■ АСТ > 5 норм + γ–глобулины > 2 норм

■ Мостовидные или/и мультилобулярные некрозы.

Относительные

■ Симптомы умеренно выраженные или отсутствуют

■ АСТ – 3–9 норм

■ АСТ > 5 норм + γ–глобулины < 2 норм

■ Перипортальный гепатит.

Лечение не проводится

■ Бессистемное течение с небольшими лабораторными изменениями

■ АСТ < 3 норм

■ Выраженная цитопения

■ Портальный гепатит

■ Неактивный цирроз

■ Декомпенсированный цирроз с кровотечением из вен пищевода в анамнезе.

При назначении ГКС больным аутоиммунным гепатитом используют одну из двух схем: монотерапия преднизолоном и комбинированная терапия преднизолоном с азатиоприном.

Для лечения тяжелой формы АИГ с выраженной активностью процесса (10–кратное повышение активности АСТ или АЛТ, мостовидные и/или мультилобулярные некрозы в ткани печени) используются следующие схемы (табл. 18).

Таблица 18. Схема лечения аутоиммунного гепатита.

Преднизолон, суточная доза

■ Преднизолон 60 мг – 1–я неделя 40 мг – 2–я неделя 30 мг – 3–я и 4–я недели 20 мг – поддерживающая доза.

Преднизолон и азатиоприн, суточная доза

■ Преднизолон 50 мг – 1–я неделя 20 м г – 2–я неделя 15 мг – 3–я и 4–я недели 10 мг – поддерживающая доза

■ Азатиоприн 50 мг постоянно после 1–й недели.

Контроль уровня билирубина, γ–глобулинов и активности АСТ проводится на 3, 6, 9 и 10–й неделях лечения, затем каждые 6 мес в течение года, далее 1 раз в год.

При средней степени активности начальная суточная доза преднизолона составляет 30–40 мг. Длительность 4–10 нед с последующим снижением до поддерживающей дозы 15–10 мг; 2–я схема: ежесуточно преднизолон в дозе 15–20 мг сочетают с азатиоприном в дозе 50–100 мг. Поддерживающая доза преднизолона 5–10 мг, азатиоприна – 25–50 мг при комбинированной терапии.

Дозу препарата уменьшают медленно под контролем биохимических показателей активности на 2,5 мг преднизолона каждые 1–2 нед до поддерживающей дозы. Поддерживающую дозу больной принимает до достижения полной клинико–лабораторной и гистологической ремиссии. Если при попытке снижения дозы появляются признаки рецидива заболевания, то дозу вновь увеличивают. Гормональная терапия поддерживающими дозами должна быть длительной – от 6 мес до 2 лет, а у ряда больных аутоиммунным гепатитом – до 4 лет или в течение всей жизни. При достижении поддерживающей дозы преднизолона целесообразна альтернирующая терапия, т.е. прием препарата через день в двойной дозе, что может предотвращать недостаточность надпочечников.

При назначении других гормональных препаратов можно пользоваться следующим эквивалентом: 5 мг преднизолона (1 таблетка) = 4 мг триамцинолона (1 таблетка) = 4 мг метилпреднизолона (1 таблетка) = 0,75 мг дексаметазона (1,5 таблетки).

При выборе дозы ГКС целесообразно учитывать уровень альбумина в сыворотке крови. Отмечена тесная связь между частотой побочных эффектов ГКС и уровнем сывороточного белка. При содержании альбумина менее 25 г/л побочные эффекты развиваются в 2 раза чаще от той же дозы препарата. Это объясняется тем, что обычно более 55% гормонального препарата в крови связано с альбумином. При гипоальбуминемии большая часть его остается свободной.

Контроль уровня билирубина, γ–глобулинов и активности АСТ проводится на 3, 6, 9 и 10–й неделях лечения, затем каждые 6 мес в течение года, далее 1 раз в год.

Побочные эффекты ГКС хорошо известны. С увеличением дозы препарата и длительности лечения возрастает риск изъязвлений пищеварительного тракта, стероидного диабета, остеопороза, синдрома Кушинга, пониженной сопротивляемости инфекциям. При быстром снижении суточной дозы ГКС, особенно в конце продолжительных курсов, возможно развитие синдрома отмены. Предполагают, что синдром отмены связан с развитием недостаточности коры надпочечников и нарушением аутоиммунных реакций. По нашим наблюдениям, существенное значение для предупреждения синдрома отмены, как и других побочных эффектов ГКС, имеет их комбинация с азатиоприном, позволяющая использовать меньшие дозы ГКС.