Болезни печени - [138]

Обильная еда может рефлекторно вызвать интенсивное сокращение мускулатуры желчных путей и боль, поэтому больные должны есть не менее 4–5 раз в день.

Медикаментозная терапия. Наибольшее значение в терапии хронических вирусных гепатитов имеют этиотропные препараты, основным из которых является интерферон (ИФН). Назначение ИФН и других противовирусных средств целесообразно только в репликативную фазу вирусной инфекции, ведущим маркером которой служит выявление в крови и в ткани печени нуклеиновых кислот вирусов. В отсутствие репликации при наличии показаний возможно использование иммуномодуляторов и препаратов, улучшающих обмен печеночных клеток.

Интерферон

Интерфероны представляют собой группу низкомолекулярных пептидов, обладающих противовирусной, противоопухолевой и иммунорегуляторной активностью.

В настоящее время выделяют два типа ИФН.

I тип включает α–ИФН и β–ИФН, II тип – γ–ИФН. Подразделение на типы обусловлено различной биологической ролью: если α– и β–ИФН свойственна в основном противовирусная активность, то γ–ИФН является универсальным эндогенным иммуномодулятором: под его воздействием усиливаются связывание антигенов клетками, экспрессия антигенов HLA, повышается ответ лимфоцитов на митогены, лизис клеток–мишеней, продукция иммуноглобулинов, фагоцитарная активность макрофагов и их кооперативное взаимодействие с Т– и В–клетками; он ингибирует рост опухолевых клеток и подавляет внутриклеточное размножение бактерий и простейших, способствует дифференцировке Т–лимфоцитов. В больших дозах ИФН оказывает не стимулирующее, а тормозящее действие на иммунные реакции. Кроме того, ИФН одного класса может потенцировать действие ИФН другого класса.

Продукция ИФН в организме осуществляется:

■ α–ИФН – В–лимфоцитами, нулевыми лимфоцитами, макрофагами.

■ β–ИФН – фибробластами, эпителиальными клетками, макрофагами.

■ γ–ИФН – Т– и NK–лимфоцитами.

В настоящее время ИФН являются основным средством этиотропной терапии вирусных гепатитов, наиболее изученным и дающим клинически значимые результаты. Применяются как нативный (лейкоцитарный), т.е. получаемый из культуры лейкоцитов человека, так и синтезируемый при помощи рекомбинантной техники α–ИФН; β–ИФН получил меньшее распространение. Различий в терапевтической эффективности между нативным и рекомбинантным ИФН не выявлено.

Используются следующие коммерческие препараты ИФН:

■ α–ИФН: n₁, n₃ – из культуры лейкоцитов; 2а, 2b, 2с – рекомбинантные.

■ β–ИФН: n – из культуры фибробластов; r, 1a, 1b – рекомбинантные.

■ γ–ИФН: r, 1b – рекомбинантные.

Наиболее широко в противовирусной терапии заболеваний печени используются два подтипа рекомбинантного α–ИФН: 2а и 2b.

В последние годы активно изучается новый вариант α–ИФН: пегилированный α–ИФН. Присоединение к молекуле α–ИФН крупной инертной молекулы полиэтиленгликоля (ПЭГ) позволило значительно увеличить ее размер и молекулярную массу. Это привело к замедлению почечного клиренса и обеспечило увеличение длительности действия препарата. Замедленный период полувыведения и особенности фармакокинетики пегилированного α–ИФН позволяют назначать его 1 раз в неделю.

Важнейшей особенностью ПЭГ–молекул является их высокая гидрофильность, формирующая принципиально новые свойства измененного пептида. Одна молекула ПЭГ способна связываться с 2–3 молекулам воды. Формирование «водяного облака» вокруг молекулы «ПЭГ– α –ИФН» значительно повышает растворимость и биодоступность препарата, а с другой стороны – защищает молекулу от других белков – нейтрализующие антитела, комплемент. Таким образом, пегилированный α–ИФН имеет более высокую противовирусную активность и защиту от иммунологической реактивности макроорганизма.

α–ИФН–2а (Роферон А) при пегилировании соединен с молекулой полиэтиленгликоля массой 40 000 Дальтон (Пегасис, фирма «Хоффманн Ла Рош»), α–ИФН–2b (Интрон А) конъюгирован с молекулой полиэтиленгликоля массой 12 000 Дальтон (ПегИнтрон, «Шеринг–Плау»).

Все звенья противовирусного эффекта ИФН до конца не изучены. По современным представлениям, клетки под влиянием ИФН приобретают «противовирусное состояние» в результате связывания его со специфическими клеточными рецепторами.

Комплекс, образующийся из молекулы ИФН и интерферонового рецептора, погружается внутрь клетки, после чего связь разрывается и освободившийся рецептор возвращается на поверхность клетки. Внутри клетки ИФН активирует гены, кодирующие продукцию эффекторных белков, которые реализуют защитный, в частности противовирусный, эффект, продолжающийся после элиминации интерферонов из организма.

Под влиянием ИФН увеличивается продукция 2'5'–олигоаденилатсинтетазы, которая способствует активации внутриклеточных рибонуклеаз. Последние фрагментируют вирусную и клеточную информационную РНК, разрушают вирусную транспортную РНК (схема 3).

Кроме того, ИФН ингибирует процесс раздевания, трансляции и сборки вирусов в процессе репликации. В противовирусном эффекте также играют роль некоторые защитные иммунные механизмы: усиление экспрессии антигенов HLA первого класса на поверхности инфицированных клеток, стимуляция макрофагов, узнающих вирус – HLA–антигенный комплекс на поверхности клеточной мембраны, усиление активности цитотоксических Т– и NK–лимфоцитов [Подымова С.Д., Буеверов А.О., 1996]. Существует гипотеза, что неадекватная продукция ИФН при остром гепатите приводит к неадекватному иммунному ответу, способствующему персистенции вирусной инфекции и хронизации патологического процесса.