Артиллерийское вооружение авианосцев данного типа первоначально по проекту включало семь 127-мм одноорудийных артустановок, 16 зенитных автоматов калибра 28 мм, а также 24 зенитных крупнокалиберных пулемета калибра 12,7 мм. Однако впоследствии оно неоднократно менялось и даже различалось на каждом из кораблей серии.
В свое первое дальнее плавание (в американском флоте оно называется «гарантийным») корабль направился в воды Южной Атлантики и даже совершил заход в порт Рио-де-Жанейро (Бразилия) После возвращения к родным берегам «Энтерпрайз» нес службу в районе восточного побережья Америки и в водах Карибского моря, пока в апреле 1939 г. его не перевели на Тихий океан.
Первоначально местом его базирования была выбрана военно-морская база Сан-Диего, но затем корабль решили перевести в Перл-Харбор. Там авианосец занимался учебно-боевой подготовкой, а также переправлял и забирал различные самолеты на военно-воздушные базы и полевые аэродромы, разбросанные по многочисленным островам Тихого океана. За выполнением одного из таких заданий его и застала Вторая мировая война. Сообщение о нападении японцев на Перл-Харбор пришло на корабль в тот момент, когда он, доставив 2 декабря 1941 г. самолеты и личный состав 211 — й истребительной авиаэскадрильи Корпуса морской пехоты (Marine Corps Fighter Squadron 211) на расположенный к северу от Маршалловых островов небольшой атолл Уэйк, возвращался назад на Гавайи. «Энтерпрайзу» повезло: он покинул главную базу Тихоокеанского флота ВМС США за девять суток до нападения японцев, и последние предполагали, что он все еще в базе, а потому корабль избежал побоища и уцелел.
Непосредственно во время атаки Перл-Харбора авианосец находился всего лишь в 200 милях к западу от военно- морской базы. Направленные на разведку самолеты с «Энтерпрайза» появились над Перл-Харбором практически на завершающем этапе японской атаки. Пораженные увиденным, американцы тут же вступили в бой. В это время остальные самолеты «Энтерпрайза» пытались найти место нахождения японской корабельной группы, впрочем, безрезультатно. Через некоторое время после того, как волны японских бомбардировщиков, торпедоносцев и истребителей удалились, оставляя за собой дым пожарищ и гибнущий цвет Тихоокеанского флота ВМС США, авианосец вошел в Перл-Харбор для пополнения топлива, запасов провизии и боеприпасов Рано утром на следующий день корабль покинул базу и направился в море с задачей обеспечения безопасности района Гавайских островов на случай новой атаки — тоже напрасно, поскольку японские адмиралы, к счастью для «дяди Сэма», не решились воспользоваться своим неожиданным успехом и развить его. И все же «Энтерпрайзу» в этом походе представился случай отличиться: 10 декабря 1941 г. его самолеты обнаружили и потопили японскую подводную лодку 1-170.

Авианосец «Энтерпрайз» в районе Перл-Харбора, 1940 г.
Техническое обслуживание истребителя F4F «Уайлдкэт» в подпалубном ангаре авианосца «Энтерпрайз». Октябрь 1941 г.
Основные тактико-технические элементы авианосцев типа «Йорктаун»
Водоизмещение стандартное (полное), т 19576(25484)
Главные размерения, м 246,7x33,4x7,9
Мощность ГЭУ, л с 120 тыс.
Количество валов 4
Количество котлов 9
Максимальная скорость по проекту, узл 32,5
Запас нефти для котлов, т 4280
Запас авиационного бензина, л 707360
Экипаж, чел 2175
Во второй половине декабря того года «Энтерпрайз» вместе со своей авиагруппой совершил поход в район островов, расположенных к западу от Гавайской группы, для обеспечения их безопасности. В то же самое время два других авианосца предприняли несколько запоздавшие к тому времени действия по освобождению атолла Уэйк.
После непродолжительного отдыха в Перл-Харборе авианосец ушел на очередное задание: 11 января кораблю и его авиагруппе был отдан приказ обеспечивать прикрытие конвоев, двигавшихся в район Самоа. А 1 февраля 1942 г. «Энтерпрайз» уже нанес массированный удар по Маршалловым островам — действовал в районе атоллов Кваджалейн, Малоэлапи и Уджаэ. В результате прекрасно спланированной операции и умелых действий экипажа авианосца и пилотов его авиагруппы, по данным западных источников, три японских корабля были потоплены, еще восемь — повреждены, а количество уничтоженных вражеских самолетов исчислялось десятками Был нанесен урон и береговым объектам противника. Сам же «Энтерпрайз» получил лишь незначительные повреждения в ходе контратаки японцев на обратном пути к военно-морской базе Перл-Харбор, хотя в отечественной литературе утверждается, что во время этой операции успехи американцев были весьма скромные: повредили один крейсер и минный заградитель противника.
В течение февраля-марта 1942 г. «Энтерпрайз» принимал участие в ударах по позициям японцев на атолле Уэйк (24 февраля) и острове Маркус (4 апреля). Впоследствии корабль прошел краткосрочный текущий ремонт в Перл-Харборе. 8 апреля 1942 г. он вновь вышел в море и впоследствии присоединился к другому однотипному американскому авианосцу «Хорнет» (USS Hornet, CV-8) — «Энтерпрайз» прикрывал последний во время его знаменитого авиационного рейда на столицу японской империи Токио 18 апреля 1942 г. (в налете приняли участие 16 армейских бомбардировщиков В-25).