Системная реабилитология - [45]

Дальнейшее развертывание цепи повреждений приводит к развитию стадии некробиоза (гипоксического или свободнорадикального), периода, предшествующего гибели клетки, с точкой необратимости процесса. Основными маркерами этой точки служат: неспособность клетки к самостоятельной энергопродукции и эндогенный детергентный эффект (омыление непереработанных жирных кислот). Основные типовые формы клеточного патогенеза включают в себя повреждение отдельных субклеточных структур и компонентов, дистрофии, дисплазии и некроз (посмертные изменения необратимого полного разрушения клетки).

Основные звенья цепи клеточных повреждений.

1.Прежде всего, при повреждении создается цепь последствий первичной альтерации плазматической мембраны, которая включает в себя:

а) функциональную ущербность всех ионных насосов (натрий-калиевый, кальцевый и др. насосы) и ионных каналов и, вследствие этого, утрату физиологических трансмембранных ионных градиентов;

б) набухание клеток и нарушение локальной (мембранной) микроциркуляции вследствие чрезмерного входного притока натрия и воды в клетку;

в) активация мембранных фосфолипаз и клеточных протеиназ вследствие избыточного входного притока в клетку кальция;

г) освобождение и активация каскадного цикла арахидоновой кислоты, с появлением вокруг клетки липидных медиаторов воспаления.

Маркером разрушения цитоплазматической мембраны служит появление в межклеточном пространстве АТФ и ДНК, которые являются мощными хемоаттрактантами, привлекая фагоцитирующие лейкоциты. Другим маркером повреждения является упоминавшаяся уже выше арахидоновая кислота, каскадное окисление которой наступает в ответ на любое повреждение клеточной мембраны или на рецепцию самых разных регуляторов (гормоны, нейромедиаторы, иммуноглобулины). При необратимом повреждении клеточной мембраны наблюдается ее разрыв и выход составных частей клетки в межклеточное пространство.

2.Вслед за повреждением клеточной мембраны может наступить повреждение:

а) цитоскелета, обеспечивающего форму и движение самой клетки (система микротрубочек, тонких актиновых и толстых миозиновых филаментов);

б) внутриклеточных мембран, обеспечивающих внутриклеточный транспорт, ферментативный синтез и организующих дезинтоксикационную систему клетки (система оксидаз со смешанной функцией);

в) пластинчатого комплекса Гольджи, центральной сортировочной, маркировочной и упаковочной станции всех маршрутов внутриклеточного транспорта белков;

г) лизосом, «мусорных корзин клетки», осуществляющих процессы ауто- и гетерофагии, осуществляющих процессы окисления перекиси водорода, жирных кислот, мочевой кислоты;

д) митохондрий — «энергетических станций», осуществляющих окислительное фосфорилирование, окисление жирных кислот и синтез стероидов.

Повреждение каждого из этих клеточных компонентов приводит к серьезным и необратимым последствиям для клетки. Так, например, Кристиан де Дюв назвал лизосомы «стартовыми площадками воспаления и мешками самоубийства». Повреждение митохондрий является решающим событием, которое приводит к тотальному нарушению всей жизни клетки и гибели ее от гипоксии.

Всю совокупность клеточных повреждений можно свести к двум патологическим явлениям, которые и приводят клетку к неизбежной гибели. Это гипоксическое и свободнорадикальное повреждение клетки.

Основные звенья повреждающего действия гипоксии:

а) накопление недоокисленного лактата вследствие активации анаэробного гликолиза;

б) остановка анаэробного гликолиза вследствие инактивации фосфофруктокиназы (ФФК) недоокисленным лактатом и последующий за этим энергодефицит;

в) недостаточность К/Nа и Са/Мg-насосов и, вследствие этого, избыточный приток в клетку натрия, кальция и воды;

г) набухание клетки и повреждение ее мембраны с последующими феноменами разрушения внутриклеточных структур.

Основные звенья свободнорадикального повреждения:

а) перекисное окисление липидов плазматической и внутриклеточных мембран;

б) сшивка мембранных, внутриклеточных липидов и белков через сульфгидрильные группы с образованием белковых агрегатов;

в) инактивация и разрушение внутриклеточных ферментов и рецепторов;

г) повреждение ДНК, остановка репликации, мутагенез.

Указанные механизмы могут комбинироваться и взаимно дополнять друг друга, но в разных случаях тот или иной механизм вначале может преобладать. Так, повреждение гепатоцитов четыреххлористым углеродом имеет, по преимуществу, свободнорадикальный механизм, а их некроз при «шоковой печени» — гипоксический. На определенном этапе патогенеза указанные пути развития повреждения сливаются, так как нарастание гипоксии неизбежно приведет к активации свободнорадикального окисления и наоборот.

Рассматривая механизмы повреждения, патологи пришли к выводу о ключевой роли в этом процессе избытка внутриклеточного ионизированного кальция, особенно на более поздних стадиях, так как он индуцирует активацию фосфолипаз и запуск арахидонового каскада. Нарастание концентрации ионизированного кальция внутри клетки вначале обусловлено нехваткой энергии для эффективной работы кальций-магниевого насоса, а в будущем — его прямым вхождением в клетку при повреждении ее наружной мембраны. Длительный избыток кальция в клетке ведет к прогрессирующему цитоплазматическому протеолизу и в конце концов к гибели клетки.