Системная реабилитология - [138]

В испытывающих острый дефицит кислорода клетках сердца наблюдается также увеличение содержания кальция в цитоплазме как результат снижения скорости депонирования кальция в саркоплазматический ретикулум вследствие нехватки энергии для этого. Накопление кальция служит инициирующим моментом трех звеньев патогенеза ишемии клеток сердца, одновременно выступающих частными механизмами цитолиза кардиомиоцитов (кальциевая триада):

— ишемическая контрактура сократительных кардиомиоцитов как результат постоянно высокой концентрации ионизированного кальция в цитоплазме, контрактура ведет к еще большему снижению кровоснабжения участка сердца, страдающего от циркуляторной гипоксии, и необратимости некробиотических изменений;

— увеличение содержания кальция в митохондриях, которое само по себе угнетает улавливание энергии в виде АТФ при биологическом окислении;

— активация фосфолипаз, ведущая к деструкции клеточных мембран через накопление поверхностноактивных лизолецитинов.

Увеличение содержания кальция в цитоплазме ведет к захвату ионов кальция митохондриями, что увеличивает суммарный положительный заряд во внутримитохондриальном пространстве. Для уравновешивания роста положительного заряда в митохондриях в них происходит активный, связанный с потреблением свободной энергии в виде АТФ, процесс перемещения протонов из митохондрий в цитоплазму. Это в еще большей степени ограничивает величину энергии, улавливаемой кардиомиоцитами в виде АТФ, так как часть АТФ утилизируется для выведения протонов из митохондрий.

Кроме того, повреждение и дисфункция кардиомиоцитов вследствие ишемии во многом связаны с действием на клетки сердца свободных радикалов кислорода. Особенно это опасно при восстановлении кровотока (реперфузии) миокарда после его кратковременной ишемии. Ишемия вызывает сдвиги клеточного обмена, способствующие образованию свободных кислородных радикалов из молекулярного кислорода, который поступает в клетки после восстановления циркуляции крови. Радикалы образуются в митохондриях, на других мембранных структурах кардиоцитов, эндотелиоцитов сосудов и лейкоцитов. Активированные нейтрофилы генерируют свободные радикалы, действие которых на мембраны клеток служит одной из причин вторичной альтерации при воспалении, сопровождающем ишемию и некроз. В результате вторичной альтерации, связанной с высвобождением свободных кислородных радикалов активированными полинуклеарами, растет зона ишемического повреждения миокарда.

Таким образом, ишемия и реперфузия ведут к массивному образованию свободных кислородных радикалов в клетках сердца. Радикалы вызывают ПОЛ, выступающее в качестве основной причины деструкции клеточных мембран. Предположительно, свободные кислородные радикалы также вызывают конформационные изменения мембранных протеинов и локализацию ряда белков-ионнообменников. Этим объясняют патологические изменения трансмембранного транспорта ионов, предшествующие необратимой деструкции мембраны. В клетке есть система, противостоящая в естественных условиях ПОЛ — система антиоксидантной защиты (это СОД, каталаза, глутатионпероксидаза). Но в условиях ишемии угнетаются защитные антиоксидантные внутриклеточные системы. В основномпри этом страдает, по-видимому, митохондриальная СОД, активность которой вследствие полного прекращения доставки к клеткам кислорода с кровью падает на 50%.

После угнетения гипоксическим гипэргозом антиоксидантных систем клетки восстановление доставки к ней молекулярного кислорода предположительно повышает образование свободных кислородных радикалов до уровня, превышающего нейтрализующую способность митохондриальной СОД (окислительный стрес). (реперфузия) после кратковременной ишемии (30—60 мин) не вызывает окислительный стресс в силу относительной интактности антиоксидантных систем. Реперфузия после длительной ишемии, когда защитные механизмы более ослаблены, через окислительный стресс вызывает некробиотические изменения кардиомиоцитов. Снижение активности СОД вследствие ишемии и реперфузии специфично для митохондриальной СОД.

Падение активности митохондриальной СОД нарушает функцию митохондрий и в еще большей степени блокирует улавливание клеткой энергии. Предположительно вследствие угнетения антиоксидантной системы митохондриальной СОД резко растет активность второй по значимости антиоксидантной системы кардиомиоцитов, системы глутатионпероксидазы.

В конечном итоге, ишемия вызывает цитолиз, активируя разрушающие мембраны кардиомиоцитов фосфолипазы. Эти ферменты катализируют трансформацию нормальных липидов клеточных мембран в поверхностноактивные соединения, которые разрушают мембраны. Так, гипоксия и гипэргоз активируют фосфолипазу А2, при воздействии которой на лецитин мембран образуется лизолецитин. Лизолецитин, вступая в соединение с молекулой любой несвязанной внутриклеточной кислоты (линолевой и др), образует высоко поверхностноактивные лизофосфолипидные мицеллы, что служит причиной деструкции мембран.

Ишемия, тяжелая циркуляторная гипоксия и гипоксический гипэргоз сердца вызывают цитолиз его клеток и через