Наркотики - [38]

После курения марихуаны в крови обнаруживаются небольшие количества каннабинола, превышающие количества, найденные при внутривенном введении. По–видимому, в этом случае КБН образовался в результате термической ароматизации ТГК в процессе курения.

Выведение

Продукты мочевой экскреции ТГК практически полностью конъюгированы, поскольку они представляют собой гидрокси– и карбоксипроизводные ТГК.

Основной метаболит:

■ ТГК–СООН–глюкуронид (ТГК–СООН–диглюкуронид).

в меньшем количестве выделяются

■ ТГК–СООН свободный.

■ 11–ОН–ТГК–глюкуронид и 11–ОН–ТГК свободный

■ 8–β–ОН–ТГК

■ 8β11–ди–ОН–ТГК–глюкуронид и 8β11–ди–ОН–ТГК свободный.

■ ТГК–глюкуронид и ТГК–свободный.

■ большое количество не идентифицированных метаболитов кислого характера: гидрокси– и карбоксипроизводные, в том числе бокового алкильного заместителя, в следовых количествах:

■ каннабинол (КБН).

■ каннабидиол (КБД).

Концентрация метаболитов в моче меняется в широких пределах и зависит от дозы ТГК, частоты и периодичности потребления, времени отбора пробы мочи по отношению к последнему приему марихуаны, скорости высвобождения аккумулированных каннабиноидов из жировой ткани, количества жидкости, принятой до момента отбора пробы мочи и других факторов.

Содержание неизмененного ТГК в продуктах выведения мочой составляет всего менее 1 % дозы. При приеме 30 мг ТГК за 6 ч экскретируется в мочу 0,005% дозы неизмененного ТГК (среднее для четырех образцов). 15–20% дозы выводится в виде кислых метаболитов. Остальное количество аккумулируется в организме и медленно экскретируется в течение следующих нескольких дней. За 5 дней выводится 80–90% введенной дозы, из них только 20% с мочой и 65% с каловыми массами. При курении за 72 ч выводится в виде метаболитов 50% дозы, остальные 50% распределяются в организме и в течение нескольких дней выводятся с мочой (25%) и с калом (65%).

Основной продукт выведения – неактивный метаболит ТГК–кислота в виде моноглюкуронида и, возможно, диглюкуронида, хотя, по некоторым данным, фенольная группа ТГК–СООН конъюгированию не подвергается. ТГК–СООН присутствует также в молоке кормящих матерей, организме новорожденных, волосах и слюне потребителей препаратов, содержащих ТГК. Интервал общей концентрации ТГК–СООН в моче (среднее значение для более 200 проб мочи курильщиков марихуаны): от 5 до 580 нг/мл.

80,11–ди–ОН–ТГК выделяется в мочу в интервале меньшем 24 ч после момента курения и может служить маркером недавнего потребления марихуаны. Максимум концентрации приходится на период 0–4 ч, затем снижается до 10–20 нг/мл в интервале 4–6 ч.

Из кислых метаболитов в моче в частности идентифицированы: 4“,5“–биснор–ТГК–9,3“–ди–СООН и 4“–ОН–ТГК–СООН.

Присутствие следовых количеств КБН в моче объясняется его образованием из ТГК при курении в результате термического превращения. Кроме того, КБН может переходить в мочу как компонент каннабиса. В стандартных растворах ТГК содержание КБН может доходить до 0,3%. Второй важный компонент, входящий в состав растения, не обладающий психической активностью КБД широко метаболизируется, образуя многочисленные гидрокси– и карбоксипроизводные КБД и давая вклад в метаболизм, приписываемый ТГК.

При клиническом изучении выведения ТГК–СООН с мочой после курения шестью субъектами сигарет с содержанием ТГК 1,75 и 3,55% (15,8 и 33,8 мг ТГК) было показано, что максимум концентрации ТГК–СООН составляет в среднем 89,8 нг/мл при 7,7 час для малой дозы и 153,4 нг/мл при 13,9 ч для высокой дозы. За 7 дней с мочой выделилось в среднем 93,9 мкг (интервал 34,6–171,6 мкг) и 197,4 мкг (107,5–305 мкг), что соответствует примерно 0,54% введенной дозы для обоих вариантов. Время детектирования для метода с пределом обнаружения 15 нг/мл (ГХ/МС) – 33,7 ч и 88,6 ч после выкуривания одной сигареты, содержащей 15,8 и 33,8 мг ТГК, соответственно.

В табл. 5, 6 и 7 приведены данные по кинетике выведения ТГК и метаболитов 11–ОН–ТГК, ТГК–СООН и 8β,11–ди–ОН–ТГК после курения одной или нескольких сигарет с различным содержанием ТГК.

Таблица 5. Концентрация ТГК и метаболитов в моче после курения марихуаны, нг/мл. Курение 1 сигареты (753 мг) с 3,58% ТГК (26,9 мг ТГК), среднее значение для 8 образцов мочи, взятой в интервале от 5 мин до 8 час.

Мин	Час	ТГК	11–ОН–ТГК	ТГК–СООН
5		1,5	13	60
60	1	10	38	20
120	2	21	70	75
180	3	6,5	78	110
240	4	4	55	180
300	5	2,5	42	120
360	6	2	32	120
420	7	0	24	58
480	8	0	13	58

Таблица 6. Концентрация ТГК–СООН в моче после курения марихуаны, нг/мл. Каждая сигарета содержит 2,6% ТГК

дни	час	1 сиг.	2 сиг.	4 сиг.
0	0	2,2	3,1	2,1
0,5	12	238	324	489
1	24	187	188	352
1,5	36	81	213	164
2	48	35	121	60
2,5–4,5	60–108	около 20	69–30	187–24
5–6	120–144	около 12	24–9	17–53
6,5–13,5	156–324	3–5	15–5	7–19

Особенности фармакокинетики при оральном способе введения препаратов ТГК

При оральном способе введения ТГК–содержащих препаратов фармакокинетика и профиль метаболизма в крови в течение первых часов заметно отличаются от установленных для курения или внутривенного введения.

Всасывание гораздо более медленное и максимальный уровень ТГК в плазме достигается лишь через 1,5–3 ч после введения. Уровень концентрации ТГК в плазме ниже, а метаболитов ТГК–СООН и 11–ОН–ТГК значительно выше соответствующих величин для курения или ВВ. При этом содержание 11–ОН–ТГК превышает содержание ТГК.