Наркотики - [37]

Распределение

Обладая липофильными свойствами, после поступления в организм ТГК быстро покидает кровяное русло, распределяясь в тканях, богатых липидами: жировых отложениях, мозге, легких, половых органах, клеточных мембранах. Объем распределения 10 л/кг. Детектируемые количества ТГК в жировых отложениях организма, взятых методом биопсии у хронических курильщиков марихуаны, обнаруживаются спустя более четырех недель после сеанса курения и составляют 0,4–8 нг/г. Количество ТГК в жире зависит от дозы, частоты приема и индивидуальных особенностях организма.

Изучение распределения ТГК в органах (смерть, связанная с потреблением марихуаны) показало содержание ТГК в жировых отложениях 657 нг/г, что от 6 до 355 раз превышает содержание в крови, моче и других тканях организма.

Аккумулированный ТГК медленно возвращается в систему кровообращения и может быть определен высокочувствительными методами в крови в течение нескольких часов после выкуривания 1 сигареты или инъекции одной разовой дозы.

При регулярном курении 2 сигарет в неделю в течение 6 мес следовые количества ТГК могут быть обнаружены спустя несколько недель после прекращения курения.

Метаболизм

Поскольку высвобождение ТГК из мест депонирования в кровяное русло, где подвергается биотрансформации, происходит медленно, то лимитирующей стадией метаболизма является процесс перераспределения ТГК из тканей в кровь. Есть указания на различие метаболизма в легких, где проходит начальная стадия биотрансформации ТГК при курении, и в печени.

Пути биотрансформации ТГК в организме человека:

■ гидроксилирование аллильной и алифатической групп.

■ окисление до кислот, альдегидов, кетонов.

■ конъюгирование с глюкуроновой кислотой или насыщенными кислотами.

■ эпоксидирование двойной связи.

■ восстановление терпеновой двойной связи.

В организме человека основной путь метаболизма ТГК – быстрое окисление углерода аллильной группы энзимной системой печеночного цитохрома Р450 до первичного психоактивного короткоживущего 11–гидрокси–дельта–9–тетрагидроканнабинола (11–ОН–ТГК), который далее под действием алкогольдегидрогеназы окисляется в конечный биологически неактивный продукт: 11–нор–дельта–9–тетрагидроканнабинол–9–карбоновую кислоту (ТГК–СООН). Начальный продукт биотрансформации 11–ОН–ТГК обладает равной с ТГК активностью или превышает ее. Пиковая концентрация 11–ОН–ТГК в плазме гораздо ниже, чем исходного ТГК. В моче 11–ОН–ТГК обычно не обнаруживают.

Рис. 3. Структура ТГК–СООН и метаболитов.

Продукты метаболизма: монозамещенные гидрокси– и карбоксипроизводные, диолы, триолы, гидроксикислоты, гидроксикетоны, замещенные гексагидроканнабинолы. Идентифицировано более 75 мочевых метаболитов (см. рис. 3).

Основные метаболиты ТГК:

■ ТГК–СООН

■ 11–ОН–ТГК.

Минорные метаболиты ТГК:

■ 8β–ОН–ТГК

■ 8α–ОН–ТГК

■ 8β,11–ди–ОН–ТГК

■ 8α,11–ди–ОН–ТГК.

Биологической активностью обладают 11–ОН–ТГК и 83–ОН–ТГК.

Следовые метаболиты ТГК:

■ моно– и дикарбоксипроизводные (в том числе бокового пентилового заместителя с укорачиванием длины углеродной цепи)

■ продукты гидроксилирования боковой пентиловой цепи (4“–ОН–ТГК–СООН).

Конъюгаты: гидроксилированные и карбоксилированные метаболиты далее на 75–80% конъюгируются в соответствующие глюкурониды и сульфаты.

В крови ТГК–СООН присутствует в значительной степени в неконъюгированной виде. Уже спустя 30 мин после курения ее концентрация в плазме превышает концентрацию неизмененного ТГК. Интервал концентрации ТГК–СООН в крови для 226 хронических курильщиков марихуаны 0–292 (среднее 35,2) нг/мл (как приводилось ранее, для ТГК интервал от 0 до 113 (среднее 15,4) нг/мл).

После разового сеанса курения обычной дозы марихуаны содержание ТГК–СООН в плазме в интервале 1–5 ч превышает содержание ТГК в 1,3–3,4 раза, что предлагается использовать в качестве теста на относительно недавнее курение марихуаны.

Таблица 2. Содержание ТГК и метаболитов в биожидкостях после курения, нг/мл (две сигареты с суммарным содержанием ТГК 150 мкг/кг, приведены средние значения для 10 лиц).

Время, мин	Плазма			Время, ч	Моча
	ТГК	11–ОН–ТГК	ТГК–СООН		ТГК–СООН	8β,11–ди–ОН–ТГК
5	80	5,9	7,0	0–4	17.1	56,2
10	83,9	20,8	11,9	4–6	31,4	16,3
20	52,1	20,2	18,2	6–12	24,2	4,7
30	38,9	18,5	31,4	12–18	16,0	2,6
50	27,6	12,7	35,6	18–22	6,0	0.7
65	16,6	9,5	24,4
2 час	9,7	6.6	15,1
3 час	4,9	3.3	12,5
4 час	2,9	2,2	7,1
5 час	1.1	0.7	3,6
22 час	не детектир.	0,3	0.9

Таблица 3. Содержание ТГК и метаболита в крови хронических курильщиков марихуаны, курение 10 сигарет в неделю в течение 5 лет, приведены средние значения для 226 проб.

Время с момента курения, часы	ТГК, нг/мл	ТГК–СООН, нг/мл
0–2	31,6	45,2
&4	23,8	44,7
5–6 '	27,6	51.2
7 и более	7,5	19,9

Кинетика выхода ТГК из системы кровообращения практически одинакова для ингаляционного и инъекционного способов введения. Концентрация в крови короткоживущего метаболита 11–ОН–ТГК после ВВ 5 мг ТГК: 0,6–2,3 нг/мл (N=4), после курения 2 сигарет с общей дозой ТГК 20 мг: 0,3–20,8 нг/мл (N=10).

Таблица 4. Содержание ТГК и метаболита в крови после внутривенного введения 5 мг ТГК, нг/мл, среднее для N=4.

Время, мин	ТГК	11–ОН–ТГК
10	70	0,9
20	60	1,5
30	25	2,2
40	10,3	2,3
60	10	1,6
90	8	0,8
1440 = 24 ч	4	0,6

Данные таблиц 2–4 отражают изменение содержания ТГК и метаболитов в крови со временем для двух разных способов введения: курения и внутривенной инъекции.