Наркотики - [27]

составляет	1–9% дозы
Бензоилэкгонин	35–60% дозы
Метилэкгонин	32–49% дозы
Экгонин	1–8% дозы
Норкокаин и гидроксилированные метаболиты	около 10% дозы

Сильной зависимости соотношения метаболитов при выведении от способа введения для ВВВ, курения и интраназального введения (ИН) не установлено. Времена «полувыведения» T_½ для БЭ, МЭ и кокаина составляют соответственно: 7,5; 3,6 и 1,5 ч. При ВВВ 100 мг кокаина–гидрохлорида в первые 6 ч выводится 14,5–45% дозы, из которой 1–21% составляет неизмененный кокаин. Кумулятивная концентрация за это время (0–6 ч после приема): кокаин – 3,5, БЭ –29,8 мкг/мл. При интраназальном введении 250 мг кокаина–гидрохлорида соответствующие значения за период сбора мочи 0–8 ч – 1,0 и 47 мкг/мл. Средние значения концентрации БЭ в моче 12 пациентов, подвергавшихся для обезболивания при операции носовой перегородки обработке аэрозолем кокаина (4% раствор), через 2; 48 и 72 ч после операции составляют: 727, 187 и 72 нг/мл соответственно.

При вдыхании через нос (ИН) кокаина–гидрохлорида 1,5 мг/кг, концентрация кокаина в моче С(К)=24 мкг/мл максимальна через 2 ч после введения и затем быстро уменьшается, С(БЭ)=75 мкг/мл в интервале 1–12 ч, затем медленно снижается и детектируется в течение 6 сут (радиоиммунным методом анализа).

Второй важный метаболит, выводимый с мочой, МЭ. В пробах мочи наркоманов («уличные» пробы, п = 13, дозы – неизвестны, способы введения: ВВ и ИН) концентрации МЭ 8,2–559,0 (среднее 151), кокаина 0–58,2 (среднее 16,2) мкг/мл.

Отношение С(МЭ)/С(К) изменяется от 2 до 110 при дозе кокаина 100 мг (среднее 21, п = 13.). Скорость мочевой экскреции в общем случае подчиняется закономерности: Кокаин > МЭ > БЭ. Обобщенные данные разных авторов по кинетике выведения метаболитов приведены в табл. 4.

В табл. 5 приведены концентрации основных и минорных метаболитов, в том числе редко определяемых гидроксилированных метаболитов в моче хроников–наркоманов (18 женщин и 17 мужчин), которые свидетельствовали о приеме кокаина в течение 10 дневного периода перед анализом. Интервальные значения отражают вариабельность концентраций. Приведены средние значения отдельно для женщин и мужчин.

Таблица 4. Концентрация основных метаболитов кокаина в моче, мкг/мл.

Интраназальное или внутривенное введение 100 мг кокаина–гидрохлорида.

Время, ч	Кокаин	БЭ	МЭ
0,5	9,6	19,1	–
1	9,3	43,5	–
3	4,0	52,5	–
4	6,6	32	32,4
5	2,4	34,4	–
6	0,7	39,8	–
10	0,48	35,2	–
12	0,20	20,5	10,4
18	н.д.	14,8	–
20	н.д.	18,5	5,4
36	Н.Д.	2,2	0,2
60	Н.д.	0,45	–

Таблица 5. Концентрации метаболитов кокаина в моче.

Вещество	Концентрация, нг/мл
Диапазон N=35	Среднее N=18, жен.	Среднее N=17, муж.
бензоилэкгонин	50 000–1 200 000	292 954	251 917
метилэкгонин	400–500 000	106 230	79 422
кокаин	0–100 000	26 575	8 504
бензоилнорэкгонин	200–50 000	13 387	8 743
норкокаин	0–6 071	1 107	339
кокаэтилен	0–4 924	763	28
норкокаэтилен	0–735	81	9
этилэкгонин	0–11 780	1 695	367
мета–ОН–кокаин	60–50 000	1552	736
пара–ОН–кокаин	56–2263	567	300
мета–ОН–БЭ	271–7054	2429	1773
пара–ОН–БЭ	558–43 070	12 129	8 705
АЭМЭ	0–4244	219	310

Метаболит экгонин – новый маркер употребления кокаина

МЭ легко подвергается гидролитическому превращению в экгонин (Э) и часто не детектируется в крови. При подщелачивании гидролиз МЭ может проходить и в моче. БЭ устойчив к гидролизу в интервале рН 5–8. Содержание Э в моче часто превышает содержание БЭ, что рекомендуется использовать при анализе, особенно если БЭ обнаруживают в очень малом количестве, ниже 100 нг/мл. Э накапливается в моче в период, когда уровень БЭ спадает. Из исследованных проб мочи наркоманов (121 проба) с содержанием БЭ от 11 до 123 нг/мл, в 96% проб концентрация Э превышала 10 нг/мл, в 95% – 50 нг/мл (диапазон 50–1769 нг/мл), в 84% – 100 нг/мл (112–1769 нг/мл). В среднем концентрация Э превышала концентрацию БЭ в 5 раз.

Э является конечным продуктом процесса химического гидролиза кокаина, МЭ и БЭ in vivo и in vitro. В гидролизованной моче с раздельно введенными добавками кокаина, БЭ и МЭ по 50 мкг/мл каждого соединения найден Э в концентрации 48,5 нг/мл (0,097% превращения), 135 нг/мл (0,27%) и 560 нг/мл (1,12%) соответственно. Таким образом Э может быть определен в моче людей, употреблявших кокаин, после процедуры химического гидролиза. В моче с добавленными гидрохлоридами кокаина, БЭ и МЭ по 100 мкг каждого соединения после проведения щелочного гидролиза и ионообменного изолирования Э эффективность определения суммы введенных веществ составила 90,4%.

Метаболит кокаина и этанола – кокаэтилен

Кокаэтилен – активный, токсичный продукт, образующийся при совместном употреблении кокаина и этанола. T_½=148 мин. Концентрация КЭ часто близка, а иногда превышает концентрацию кокаина в крови, печени, мозге, моче. В пяти случаях смерти от передозировки кокаина при совместном употреблении алкоголя содержание кокаина в крови изменялось от 0,03 до 1,4, а КЭ – от 0,03 до 0,53 мкг/мл (табл.6). Предполагается аддитивность токсического действия кокаина и этилена на организм человека.

Кокаэтилен также может образоваться при длительном хранении кокаина в спиртовом растворе, а также в печени трупа при совместной кокаиновой и алкогольной интоксикации.

Таблица 6. Содержание кокаина, этанола и кокаэтилена в организме при смертных случаях, связанных с употреблением кокаина, мг/л или мг/кг