Наркотики - [25]

■ внутривенный – 100.

Всасывание. При курении и внутривенном введении всасывание быстрое. Пик концентрации кокаина в плазме достигается быстро и через очень короткое время снижается. Длительность максимальных психотропных и физиологических эффектов также очень мала, по субъективным данным эйфорические эффекты ощущаются при курении не более 20 мин. Интраназальное и оральное введение дают сходные концентрационные профили в плазме: максимум достигается за время около 30–60 мин. Однако при интраназальном введении действие наступает быстрее, а его продолжительность доходит до 60–90 мин.

Оральный способ введения характеризуется медленным развитием эффектов и значительно более слабой их интенсивностью.

Распределение. Кокаин и метаболит норкокаин – липофильные соединения, легко преодолевают гематоэнцефалический (ГЭБ) и плацентарный барьер. В высоких концентрациях кокаин накапливается в жировых депо. Метаболиты бензоилэкгонин и экгонин, являясь высоко полярными, не преодолевают ГЭБ, по крайней мере, в фармакологически значимых концентрациях.

Концентрация кокаина в плазме:

■ терапевтическая – 50–300 нг/мл

■ токсическая – 900 нг/мл (однако приводятся случаи острой интоксикации при гораздо меньших концентрациях в крови: 200 нг/мл)

■ летальная – 1–20 мкг/мл (концентрацию около 9 мкг/мл связывают со смертью от передозировки кокаина в отсутствие других средств).

Метаболизм кокаина. Кокаин быстро метаболизирует в плазме и печени в процессах энзимного гидролиза (с участием холинэстеразы плазмы) с потерей бензоила до метилэкгонина, неэнзимного гидролиза с потерей сложноэфирной метиловой группы до бензоилэкгонина и N–деметилирования до норкокаина.

Основные метаболиты:

■ бензоилэкгонин (БЭ)

■ метиловый эфир экгонина или метилэкгонин (МЭ).

Минорные метаболиты:

■ экгонин (Э)

■ норкокаин (НК)

■ бензоилнорэкгонин (БНЭ).

Гидроксилированные продукты:

■ мета–гидроксикокаин (м–ОН–К)

■ пара–гидроксикокаин (п–ОН–К)

■ мета–гидрокси–бензоилэкгонин (м–ОН–БЭ)

■ пара–гидрокси–бензоилкокаин (п–ОН–БЭ)

■ N–гидроксиноркокаин.

Продукты расщепления кокаина при курении:

■ α–, β–, γ–, δ–карбометоксициклогептатриены

■ ангидроэкгонинметиловый эфир, метилэкгонидин (АЭМЭ).

В присутствии этилового спирта в организме:

■ кокаэтилен (КЭ)

■ норкокаэтилен (НКЭ)

■ этиловый эфир экгонина (ЭЭЭ).

Образование МЭ из кокаина идет под действием холинэстеразы, присутствующей в плазме крови, в печени и поджелудочной железе, но не найденной в моче человека. МЭ не накапливается в крови, а непрерывно выводится в мочу, где может быть обнаружен. БЭ образуется из кокаина в процессе химического гидролиза при физиологических значениях рН 7,4. МЭ превращается в экгонин по этому же механизму. В отличие от МЭ БЭ не образуется и не деградирует под действием холинэстеразы плазмы.

На степень энзимного превращения кокаина в МЭ влияют доза, способ введения, фенотип холинэстеразы, величина константы Михаэлиса и максимальная скорость гидролиза. Индивидуальные различия в активности холинэстеразы приводят к резкому отличию профилей кокаина и метаболитов. Скорость образования МЭ из кокаина достаточно высока, однако из–за спонтанного гидролиза МЭ в Э со скоростью, подобной скорости превращения кокаина в БЭ, МЭ не обнаруживается в плазме в значительных количествах. Норкокаин – активный метаболит, в действии на ЦНС и кардиоваскулярной активности подобен кокаину. Может метаболизировать в N–гидроксиноркокаин.

Внутривенное введение кокаина

Для внутривенного введения (ВВВ) используется раствор кокаина гидрохлорида в воде или физиологическом растворе. Начало действия через 0,5–2 мин. Для дозы 100 мг получены следующие значения (п – 3) : максимальная концентрация кокаина в плазме достигается через 5 мин и составляет в среднем 1390 нг/мл (интервал 1080–1820 нг/мл), через 5–6 ч концентрация снижается до примерно 50 нг/мл. Метаболит БЭ появляется в плазме через 5 мин, достигает через 60 мин максимального уровня 800 нг/мл и затем сохраняет это значение в течение 2–4 ч. В результате последующего медленного уменьшения концентрация БЭ в плазме через 24 ч после ВВВ составляет в среднем 100 нг/мл (интервал 90–160 мкг/мл).

Курение

Для курения используется кокаин–основание (КРЭК).

Начало действия – в течение 8–10 с.

Пик концентрации в плазме – через 5 мин (2–10 мин). Эффект очень сильный, но короткий.

Пик эффекта достигается через 6–8 мин.

Длительность эффекта – 10–20 мин.

При курении только 6,5% дозы поступает в легкие в виде паров, остальные 93,5% – в виде аэрозоля.

Фармакокинетика кокаина при курении и внутривенном введении носит сходный характер, за исключением уровня концентраций кокаина и бензоилэкгонина, который в 1,5–2 раза выше при ВВВ (табл. 1).

Интервал максимальных концентраций кокаина: при курении.

Рис. 1. Схема метаболизма кокаина в организме человека.

46–291 нг/мл, при ВВВ 122–442 нг/мл, спустя 2 ч после сеанса курения и через 4 ч после инъекции содержание кокаина в плазме уменьшается до менее 25 нг/мл.

Концентрация БЭ имеет максимальное значение в интервале 1–2 ч и 2–4 ч после курения и ВВВ, соответственно (среднее значение 2 ч для обоих вариантов). Максимальная концентрация при ВВВ 94–239 нг/мл примерно в 2–3 раза выше по сравнению с величинами, определяемыми при курении 31–119 нг/мл.