Микроорганизмы, токсины и эпидемии - [12]
>Рис. 7. Схематическое изображение запуска генов инвазии пролиферирующими бактериями. Самая простая система передачи сигнала «от клетки к клетке» предполагает взаимодействие двух генов. Первый — это ген I, кодирующий автоиндуцируемую синтетазу, второй — R-ген, кодирующий транскрипциональный активаторный белок (R-белок). Автоиндуцируемая синтетаза отвечает за синтез автоиндуцируемой молекулы (AI), которая проникает: через клеточную мембрану. С увеличением клеточной плотности внеклеточная концентрация AI возрастает тысячекратно, и AI связывает транскрипциональный активатор. Комплекс R-белок/АI активирует экспрессию гена-мишени, например, обеспечивающего бактерии способность проникать в клетку-мишень [Van Delden С, Iglewski В., 1998]
Заметим, что почти все факторы вирулентности бактерий строго регулируются, при этом их экспрессия связана с различными сигналами окружающей среды (температура, концентрация ионов, осмолярность, количество железа, рН, наличие источника углерода, содержание кислорода и др.). Патогены используют один или более из этих факторов для того, чтобы «понять» в какой микросреде, т. е., на какой стадии инфекционного процесса они находятся в настоящее время. Например, гены инвазии обычно включаются на ранней стадии инфекции, но подавляются, когда бактерии проникают внутрь клеток хозяина [Finlay В., Falkow S., 1997].
Обращает на себя внимание избыточность механизмов адгезии и колонизации у бактерий.
Инвазия. Многие патогенные микроорганизмы способны проникать в клетки хозяина и активно в них размножаться. Для проникновения в клетки бактерии используют адгезивные молекулы, называемые инвазинами. Наиболее распространенный механизм адгезии включает активацию сигналов в клетке хозяина, которые делают возможным инвазию бактерий посредством запуска нормальных клеточных реакций. Проникновение же бактерий в клетку обеспечивается элементами ее цитоскелета.
Некоторые патогены, например, Rickettsia prowazeckii, продуцируют фосфолипазы, разрушающие клеточную стенку вокруг «прилипшего» микроорганизма и он проникает непосредственно в цитоплазму [Walker D.H. et al., 1983]. Однако каким образом осуществляется контроль энзиматической деградации, предотвращающий клеточный лизис и как клетки хозяина восстанавливают свои мембраны после инвазии, остается неизвестным [Finlay В., Falkow S., 1997].
Рассмотрим более изученные механизмы инвазии. В табл. 1 сопоставлены механизмы инвазии некоторых патогенных бактерий.
>Бактерия | Бактериальный инвазин | Рецептор(ы) хозяина | Особенности
Yersinia | Инвазин | бета>1-интегрин | «Зип-лайк» — фагоцитоз, инвазия опосредованная актином, но не разрушающая мембрану клетки, (активированная тирозинкиназой)
Yersinia | Yad A | бета1-интегрин | Менее эффективный чем инвазин
Yersinia | Ail |? | Инвазия неэффективна и менее специфична
L. monocytogenes | Интерналин | (Inl A) | Е-кадхерин | «Зип-лайк» — фагоцитоз, опосредованная актином, мембрана клетки не разрушается, активация тирозинкиназой
S. flexneri | Ipa-D | альфа5бета1-интегрин? | Разрушение мембраны, изменение клеточного цитоскелета без истечения кальция
S. typhimurium | SipB-D |? | «Рифление» мембраны, изменение клеточного цитоскелета, макропиноцитоз, ток кальция и некоторые другие сигналы (не ингибируемые киназными ингибиторами), формирование поверхностных отростков
Энтеропатогенная E. coli | Инвазин | Hp90 | Формирование «пьедестала» и тесная адгезия (зависимая от микротрубок и актина), опосредована тирозинкиназой
Pseudomonasaeruginosa. Возбудитель синегнойной инфекции продуцирует несколько внеклеточных белков, способствующих его инвазии и диссеминации (рис. 8).
>Рис. 8. Схематическое изображение факторов вирулентности Pseudomonas aeruginosa. P. aeruginosa имеет факторы вирулентности, связанные с клеткой (жгутики, пили, непилиевые адгезины, альгинат, ЛПС) и внеклеточные факторы вирулентности [Van Delden С., Iglewski В., 1998]
Прежде всего это экзотоксин А (является ADP-рибозилтрансферазой). Он способен инактивировать фактор элонгации 2 и тем самым ингибировать в клетке белковый синтез. Экзотоксин А ответственен за локальные повреждения тканей и иммуносупрессию. Экзоэнзим S также является ADP-рибозилтрансферазой, но преимущественно рибозилирут GTP-белки, такие как Ras. Он ответственен за непосредственное разрушение легочной ткани. Два гемолизина — фосфолипаза С и рамноллипид, могут действовать как синергисты при разрушении липидов и лектинов. Рамноллипид содержит детергент-подобную структуру и благодаря ей он растворяет фосфолипиды легочных тканей, делая их более доступными для разрушения фосфолипазой С. Протеазы (LasB-эластаза, LasA-эластаза и щелочная протеаза) играют основную роль во время острой фазы инфекции. Роль щелочной протеазы в инвазии P. aeruginosa, неизвестна. LasA-эластаза является сериновой протеазой и действует как синергист LasB-протеазы (цинк металлопротеаза) при деградации эластина легочной ткани. LasB-эластаза деградирует не только эластин, но и фибрин и коллаген, а также инактивирует человеческие иммуноглобулины G и А, компоненты комплемента и лизоцим, находящийся в воздушных путях, т. е., LasB-эластаза еще и препятствует действию механизмов защиты хозяина [Van Delden С, Iglewski В., 1998]. Система регуляции генов патогенности P. aeruginosa показана на рис. 9.
