Эпигенетика - [48]

Если модификации гистонов функционируют совместно, импринт может остаться на хроматиновой матрице, что поможет маркировать нуклеосомы, в особенности если сигнал восстанавливается после репликации ДНК (рис. 3.20). Для еще более стабильного наследования сотрудничество между модификациями гистонов, включением гистоновых вариантов и ремоделингом хроматина может превратить протяженный участок хроматина в устойчиво измененные структуры, которые затем будут воспроизводиться на протяжении многих клеточных делений. Хотя это объяснение относится к наследованию состояний «включения» транскрипции, аналогичный синергизм между репрессивными эпигенетическими механизмами будет более устойчиво закреплять «молчащие» участки хроматина, и это далее будет усилено дополнительным метилированием ДНК.

Двойная спираль ДНК может тогда рассматриваться как самоорганизующийся полимер, который, через его упорядочивание в хроматин, может реагировать на эпигенетический контроль и усиливать первичный сигнал, превращая его в более долговременную «память». Кроме того, многие модификации гистонов, вероятно, развились в ответ на внутренние и внешние стимулы. В соответствии с этим энзимы, модифицирующие хроматин, нуждаются в кофакторах, таких как АТФ (киназы), ацетил-СоА (HATs) и SAM (HKMTs), уровни которых диктуются изменениями внешних условий (например, диетой). Таким образом, измененные условия могут транслироваться в более динамичный или более стабильный полимер из ДНК и гистонов. Прекрасным примером этого является зависящий от NAD Sir2 (группа HDAC), который действует как «сенсор» для пищевых веществ и веществ и клеток на протяжении их жизни или уже стареющих (life-span/aged клеток) (Guarente and Picard, 2005; Rine, 2005). Понимание того, как эти сигналы из внешней среды превращаются в биологически значимые эпигенетические сигнатуры и каким образом они прочитываются, транслируются и наследуются, находится в центре современных эпигенетических исследований. Важно, однако, подчеркнуть, что эпигенетический контроль требует сложного равновесия между многими факторами и что функциональное взаимодействие не всегда надежно восстанавливается после каждого клеточного деления. В этом состоит функциональный контраст с генетикой, которая имеет дело с изменениями нуклеотидной последовательности ДНК, всегда стабильно воспроизводящимися в митозе и мейозе, если эти мутации происходят в зародышевом пути.

Важным вопросом, вытекающим из рассмотренного выше материала, является вопрос о том, каким образом информация, содержащаяся в хроматине, поддерживается при передаче от материнской клетки дочерним клеткам. Если клетка утрачивает свою идентичность в силу заболевания, неправильной регуляции или репрограммирования, сопровождается ли эта потеря идентичности изменениями в структуре хроматина? Основной синтез большинства коровых гистонов очень сильно регулируется на протяжении клеточного цикла. Транскрипция генов коровых гистонов происходит обычно в S-фазе, на стадии, когда реплицируется ДНК (т. е. связана с репликацией). Эта «координация» гарантирует что с удвоением количества ДНК в клетке имеется достаточное количество коровых гистонов для связывания со вновь реплицированной ДНК; таким образом, упаковка ДНК происходит одновременно с ее репликацией. Как показано выше, различные участки хроматина могут иметь отчетливые различия по гистоновым модификациям, программирующим данный участок в отношении того, будет ли он транскрибироваться или нет. Каким образом домены вновь синтезированного дочернего хроматина сохраняют эту информацию, ключевую для экспрессии соответствующих генов? Каким образом эта программа надежно реплицируется от одного клеточного поколения к следующему или же проходит через мейоз и формирование зародышевой клетки (спермия или яйца)? Эти центральные вопросы ожидают будущих исследований.

^{Рис. 3.20. Эпигенетическое усиление первичного сигнала (память/наследование)}

^{Классическая генетика предсказывает, что экспрессия гена зависит от наличия и связывания соответствующего набора транскрипционных факторов (TF). Удаление таких факторов (т. е. первичный сигнал) приводит к утрате экспрессии гена и, таким образом, составляет преходящий активирующий сигнал (<верхняя часть рисунка). Структура хроматина вносит свой вклад в экспрессию гена: здесь некоторые конформации являются репрессивными, а другие активными. Активация локуса может поэтому происходить посредством первичного сигнала и приводить к изменению в структуре хроматина «вниз по течению», включающему активные ковалентные гистоновые метки (mod) и замещение коровых гистонов их вариантами (например, H3.3). При клеточном делении эта структура хроматина может быть восстановлена в присутствии активирующего сигнала (обозначается как «повторяющийся сигнал»). Результатом эпигенетической памяти оказывается поддержание состояния хроматина при клеточном делении, даже в отсутствие первичного активирующего сигнала. Такая система памяти не является абсолютной, но включает множественные уровни эпигенетического регулирования для ремоделинга структуры хроматина. Динамическая природа хроматина означает, что хотя состояние хроматина может быть митотически стабильным, — оно тем не менее склонно к изменению, влияя тем самым на продолжительность эпигенетической памяти}