Эпигенетика - [50]

NoE) — позволит получить сведения, которые могли бы быть использованы для новых подходов в области терапевтического вмешательства и способствовали бы созданию всемирного консорциума для картирования всего эпигенома человека (Jones and Martienssen, 2005). Можно себе представить, что различия в относительных количествах разных гистоновых модификаций, такие например, как явно слабая представленность репрессивного триметилирования лизинов в гистонах у S. pombe и A. thaliana, могут отражать больший пролиферативный и регенераторный потенциал у этих организмов по сравнению с более ограниченными программами развития многоклеточных систем. Кроме того, функциональные связи между механизмом РНКи, метилированием лизинов гистонов и метилированием ДНК по-прежнему будут дарить нам интригующие сюрпризы относительно сложных механизмов, необходимых для детерминации клеточной судьбы в ходе развития. Аналогично этому многое в этом отношении даст углубленное понимание динамики и специфичности механизмов ремоделинга нуклеосом. Мы предсказываем, что будут открыты новые «экзотические» энзиматические активности, катализирующие эпигенетические переходы посредством модификаций гистонов и негистоновых субстратов. Может оказаться, что изменения хроматина, индуцируемые вышеперечисленными механизмами, действуют в значительной степени как фильтр реакций на внешние воздействия. Таким образом, есть надежда, что эти знания в конечном счете можно будет применить к стратегиям интенсивной терапии с целью «перенастройки» некоторых эпигенетических реакций индивидуума, связанных со старением, заболеваниями и раком Сюда входят регенерация тканей, терапевтическое клонирование (использование ES-клеток и их дериватов) и терапевтические стратегии с использованием стволовых клеток взрослых организмов. Предполагается, что такие стратегии увеличат продолжительность жизни клеток, позволят модулировать стрессовый ответ на внешние стимулы, вызывать реверсию прогрессии заболевания и улучшить вспомогательные репродуктивные технологии. Мы предсказываем, что понимание «хроматиновой основы» плюрипотентности и тотипотентности окажется в центре понимания биологии стволовых клеток и ее возможностей для терапевтического вмешательства.

^{Рис. 3.21. Основные вопросы в эпигенетических исследованиях}

^{Многие экспериментальные системы, используемые в эпигенетических исследованиях, вскрыли многочисленные пути и новые механизмы эпигенетического контроля Однако многие вопросы, как показано на этом рисунке, все еще остаются без ответа и нуждаются в дальнейшем выяснении или в подтверждении с использованием новых и уже существующих систем и методов}

Остается еще много фундаментальных эпигенетических вопросов. Например, что отличает одну нить хроматина от другой, аллельной, хотя обе содержат одинаковые нуклеотидные последовательности ДНК в одном и том же ядерном окружении? Что определяет механизмы, обеспечивающие наследование и воспроизведение эпигенетической информации? Какова молекулярная природа клеточной памяти? Существуют ли эпигенетические импринты в зародышевом пути, которые служат для удержания этого генома в тотипотентном состоянии? Если да, то как эти метки стираются в ходе развития? Добавляются ли в ходе развития новые метки, которые служат для «запирания», фиксации дифференцированных состояний? Мы предвкушаем появление следующего поколения исследований (и исследователей), достаточно смелых, чтобы попытаться ответить на эти вопросы со всей страстностью, свойственной предшествующему поколению исследователей-генетиков и эпигенетиков.

Подводя итог, можно утверждать, что генетические принципы, описанные Менделем управляют, вероятно, огромным большинством характеристик нашего развития и нашего внешнего фенотипа Однако исключения из этого правила могут иногда обнаружить новые принципы и новые механизмы, обеспечивающие наследование, которые ранее недооценивались и в некоторых случаях были малопонятными. Цель этой книги — представить читателю новую оценку основ фенотипической изменчивости, лежащих за пределами изменений в ДНК. Мы надеемся, что системы и концепции, описанные в этой книге, заложат полезный фундамент для будущих поколений студентов и исследователей, таких же, как те, кого увлекли странности эпигенетических явлений.

Литература

Ahmad K. and Henikoff S. 2002. The histone variant H3.3 marks ac­tive chromatin by replication-independent nucleosome assembly. Mol. Cell9: 1191-1200.

Allfrey V.G., Faulkner R., and Mirsky A.E. 1964. Acetylation and methylation of histones and their possible role in the regulation of RNA synthesis. Proc. Natl Acad. Sci.51: 786-794.

Almeida R. and Allshire R.C. 2005. RNA silencing and genome regulation. Trends Cell Biol.15: 251-258.

Aparicio O.M., Billington B.L., and Gottschling D.E. 1991. Modi­fiers of position effect are shared between telomeric and silent mating-type loci in S cerevisiae. Cell66: 1279-1287.

Avery O.T., Macleod C.M., and McCarty M. 1944. Studies on the chemical nature of the substance inducing transformation of pneumococcal types. Induction of transformation by a desoxy­ribonucleic acid fraction isolated from pneumococcus Type III.