Болезни печени - [175]

–антитрипсиновой недостаточности. α₁–антитрипсин представляет собой гликопротеин, синтезируемый только в печени, который ингибирует трипсин, эластазу, коллагеназу, химотрипсин и плазмин. Выделено 24 аллеля гена α₁–антитрипсина, наследуемых кодоминантно. Фенотипы обозначаются буквами Pi (protease inhibitor) с добавлением буквы, отражающей электрофоретическую подвижность (F – быстрый, М – средний, S – замедленный, Z – сверхзамедленный). Только ген PiZ ассоциируется с заболеванием печени. Фенотип PiZZ – гомозиготное состояние, которое наиболее часто ассоциируется с заболеваниями легких и печени, фенотипы PiSZ и PiFZ – гетерозиготное состояние – с циррозом печени.

В зависимости от частоты гена PiZ и частоты фенотипа PiZZ, при которых функция α₁–антитрипсина нарушена больше, холестаз встречается у 15–30% обследованных детей; 10–15% детей с фенотипом PiZZ заболевают циррозом печени в раннем возрасте.

У детей, имеющих только биохимические признаки поражения печени, прогноз обычно хороший, однако в пожилом возрасте им угрожает наряду с эмфиземой легких развитие цирроза или рака печени в 10–15% случаев.

Характерно снижение концентрации α₁–антитрипсина и α₁–глобулина сыворотки крови.

Печень больных с гомозиготной α₁–антитрипсиновой недостаточностью содержит отложения α₁–антитрипсина, которые обнаруживаются иммунофлюоресцентными методами; при этом цирроза может и не быть. Примечательно присутствие многих сферических гиалиновых ШИК–положительных антител в цитоплазме гепатоцитов на периферии долек. Механизм образования цирроза, как и эмфиземы легких, при α₁–антитрипсиновой недостаточности неизвестен. Остается невыясненным, случайно отложение α₁–антитрипсина на периферии псевдодолек или оно обусловлено предшествующим некрозом. В пользу последнего предположения свидетельствует то, что многие клетки, содержащие α₁–антитрипсиновые антитела, подвергаются дистрофическим изменениям. Очевидно, недостаточность α₁–антитрипсина в сыворотке крови и отложение его в гепатоцитах делают печень особенно чувствительной к повреждению другими веществами, например алкоголем. Патогенетически имеющийся дефект затрудняет синтез и транспортировку белков. Патологическая слизь, возможно, вызывает обструкцию билиарного тракта так же, как панкреатических ходов. Наиболее часто развивается билиарный цирроз.

Галактоземия. Врожденное отсутствие галактозо–1–фосфат–уридилтрансферазы – редкое нарушение, проявляющееся галактоземией. Заболевание ведет к раннему детскому циррозу. В печени обнаруживают выраженную жировую дистрофию, активную регенерацию и часто крупноузловой цирроз. Клиническая картина включает в себя асцит и симптомы портальной гипертензии. Патогенез цирроза этого типа неясен, неизвестно, обусловлен ли он накоплением галактозо–1–фосфата в тканях.

Болезни накопления гликогена. Недостаточность амило–1,6–гликозидазы служит причиной болезни накопления гликогена, особенно гликогеноза IV типа, и вызывает цирроз печени у детей раннего возраста.

К заболеваниям нарушения обмена веществ с генетической отягощенностью относятся гемохроматоз и болезнь Вильсона – Коновалова. Установлена высокодостоверная связь гемохроматоза с определенными антигенами гистосовместимости – HLA А₃, В₁₄, причем относительный риск развития этого заболевания у лиц с антигенами гистосовместимости А₃, В₁₄ достигает 90%.

К наследственным семейным циррозам неизвестной природы относится цирроз при врожденной геморрагической телеангиэктазии (болезнь Рандю–Ослера–Вебера). При этом циррозе рубцовая ткань печени содержит расширенные сосуды.

Химические вещества и медикаменты. Прямое гепатотоксическое действие оказывают четыреххлористый углерод, диметилнитросолин, метотрексат, растительные яды и др. Лекарственный цирроз печени может развиться в результате острого лекарственного гепатита с субмассивными и мелкоочаговыми некрозами или быть исходом ХАГ лекарственной этиологии. Из лекарственных средств гепатотоксическим свойством обладают метилдофа, изониазид, ПАСК, ипразид, препараты, содержащие мышьяк, индерал в больших дозах, цитостатики.

Цирроз печени, развившийся на фоне лечения метотрексатом, часто не имеет ярких клинических проявлений, хотя возможны симптомы печеночно–клеточной недостаточности и портальной гипертензии. Характерны высокие цифры аминотрансфераз при нерезком повышении уровня билирубина. При морфологическом исследовании печеночные некрозы необширны и встречаются нечасто, выявляют активную регенерацию и обширную инфильтрацию портальных полей.

Механизм патогенного действия метотрексата до конца неясен. Предполагают, что он может быть частью его терапевтического воздействия. В частности, метотрексат вызывает блокаду редуктазы дегидрофолиевой кислоты, препятствуя переходу фолиевой кислоты в активную форму. Этот метаболический блок может замедлять синтез нуклеиновых кислот, ряда аминокислот и косвенно протеинов. Следствием этого является повреждение органелл и плазменных мембран печеночных клеток. Дети особенно подвержены развитию цирроза этого типа.

Другие лекарственные средства (некоторые алкалоиды пирролизидина с боковыми цепями аллила, α