Болезни печени - [13]

В опытах in vitro на крысах и на изолированной печени кролика показано, что основным ферментом, регулирующим биосинтез желчных кислот, является 7а–гидроксилаза; 12а–гидроксилаза может выполнять вторичную регулирующую функцию, определяя отношение ХК/ХДХК.

Конъюгация желчных кислот. Образующиеся на конечном этапе синтеза желчных кислот КоА–эстеры желчных кислот связываются с таурином (Т) или глицином (Г). При этом образуются тауро– и глицин–конъюгаты желчных кислот. Отношение Г/Т конъюгатов зависит от возраста, питания, гормонального профиля и колеблется у здоровых людей от 2 до 6. Увеличение коэффициента Г/Т до 9–15 наблюдается при выключении активного идеального транспорта желчных кислот, потере желчи через фистулы желчного пузыря и приеме холестирамина, а также при изменении бактериальной флоры кишечника.

У здоровых людей в сыворотке крови содержится небольшое количество неконъюгированных (свободных) желчных кислот, а в желчи обнаруживаются только следы свободных желчных кислот.

Неконъюгированные желчные кислоты менее растворимы и легко осаждаются из раствора, образуя физиологически неактивные соединения желчных кислот при pH 6,5–7,0, pH пузырной желчи колеблется от 6,0 до 7,0, а печеночной от 7,3 до 7,7, соли конъюгированных желчных кислот выпадают в осадок лишь при pH 4,3–5,0, почти не наблюдающейся в кишечнике. Конъюгация снижает константу ионизации желчных кислот. Неионизированные желчные кислоты абсорбируются в тощей и проксимальном отделе подвздошной кишки посредством массивной неионной диффузии со скоростью, пропорциональной их внутрикишечной концентрации и активности. Конъюгация служит для предотвращения преждевременной абсорбции желчных кислот в проксимальном отделе тонкого кишечника и удерживает эти важные соединения в просвете кишки в концентрациях, достаточных для осуществления мицеллярной фазы переваривания и абсорбции жиров.

В случаях деконъюгации желчных кислот ненормально пролиферирующей бактериальной флорой в тонкой кишке они быстро всасываются, что может привести к недостаточной для абсорбции жиров внутрикишечной концентрации желчных кислот и стеаторее.

В печени человека желчные кислоты связываются не только с аминокислотами, но и с сульфатными группами. Однако в нормальных условиях этот процесс, по–видимому, не играет важной роли в метаболизме полигидроксилированных желчных кислот.

Рис. 13. Портальный и экстрапортальный пути циркуляции желчных кислот.

1 – система кровообращения; 2 – печеночная артерия; 3 – печень; 4 – печеночные вены; 5 – воротная вена; 6 – тощая кишка; 7 – подвздошная кишка; 8 – толстая кишка; 9 – лимфатическая система.

Кишечно–печеночная циркуляция желчных кислот. В нормальной желчи большинство желчных кислот не вновь синтезированы, а реабсорбированы из кишечника и доставлены в печень.

Можно выделить два пути возвращения желчных кислот. Портальный путь, когда вещества, абсорбированные из кишечника, попадают в воротную вену и транспортируются непосредственно в печень, и экстрапортальный путь, когда всосавшиеся в кишечнике вещества по лимфатическим путям проходят в лимфатический проток, а затем в верхнюю полую вену и разносятся током крови по всему организму (рис. 13). В печень эти вещества возвращаются через печеночную артерию.

Основная масса всосавшихся в кишечнике желчных кислот (98%) поступает в печень по системе воротной вены, а около 2% желчных кислот по лимфатическим путям попадают в общий кровоток, а затем захватываются печенью. Желчные кислоты, абсорбированные из просвета кишечника, попадая в воротную вену, связываются с альбумином и транспортируются в печени.

Эндотелиальный барьер печеночных синусоидов эффективен только для эритроцитов, так что желчные кислоты, как и другие вещества, связанные с белками плазмы (билирубин, бромсульфалеин, индоциан зеленый), легко проходят в пространство Диссе, приближаясь к микроворсинчатой поверхности гепатоцитов.

Фаза насыщения в процессе поглощения бромсульфалеина, а также конкурентные отношения между билирубином, бромсульфалеином и индоцианом позволяют предположить существование медиаторов – переносчиков для транспорта веществ из пространства Диссе в гепатоцит.

При однократном прохождении крови через печень извлекается около 90–95% желчных кислот. Благодаря такой эффективности захвата гепатоцитами уровень желчных кислот в периферической крови крайне низок. Почечный клиренс желчных кислот очень мал, поэтому почти все желчные кислоты, попавшие в общий кровоток, возвращаются в печень. Деконъюгированные в кишечнике желчные кислоты захватываются печенью менее эффективно, чем конъюгированные.

Мало изучен механизм концентрации желчных кислот внутри гепатоцитов. Желчные кислоты, как и некоторые другие анионы (бромсульфалеин, флуоресцеин), достигают высокой концентрации в гепатоците перед экскрецией в желчь. Накопление вещества в гепатоците в более высокой концентрации, чем в плазме, может быть следствием активного процесса поглощения или внутриклеточного связывания. A.J. Levi и соавт. (1969) описали два внутригепатоцитных белка (обозначенные Y и Z) с высоким сродством к бромсульфалеину, билирубину и другим органическим анионам. Существование и роль подобных механизмов в накоплении и хранении желчных кислот нуждаются в изучении.