Болезни печени - [11]

Существование второго неэритроцитного компонента раннего билирубина доказано с применением меченой аминолевулиновой кислоты, являющейся маркером гема из неэритроидных источников. Наиболее вероятным источником неэритроцитного гема служат печеночные протеиды: миоглобин, цитохромы, каталаза и триптофанпирролаза печени.

Экспериментально установлено, что печеночная часть раннего билирубина может увеличиваться после анестезии, применения фенобарбитала. Этим может объясняться повышение уровня сывороточного билирубина, часто наблюдаемое непосредственно после операции.

Обмен билирубина. Печень выполняет три важнейшие функции в обмене билирубина: захват билирубина из крови печеночной клеткой, связывание билирубина с глюкуроновой кислотой и выделение связанного билирубина из печеночной клетки в желчные капилляры. Перенос билирубина из плазмы в гепатоцит происходит в печеночных синусоидах.

Свободный (непрямой) билирубин отделяется от альбумина в цитоплазменной мембране, внутриклеточные протеины захватывают билирубин и, возможно, ускоряют перенос билирубина в гепатоцит (рис. 11). Из цитоплазмы печени выделены 2 неспецифических связывающих протеина, обозначенных как Y– и Х–протеины, которые, по–видимому, отвечают за большую часть внутриклеточного захвата билирубина. Протеин Y присутствует в печени в относительно большом количестве и связывает также другие органические анионы, такие как бромсульфалеин, метаболиты кортизона. Предполагают, что печеночная мембрана активно участвует в захвате билирубина из плазмы. В подтверждение этого приводятся данные об угнетении рифампицином печеночного повышения уровня билирубина раньше, чем включаются неспецифические связывающие протеины.

Рис. 11. Транспорт билирубина в печеночной клетке.

А – разрушенные эритроциты; Б – ранний билирубин; В – свободный (непрямой) билирубин. 1 – синусоид; 2 – гладкая эндоплазматическая сеть; 3 – ядро; 4 – пластинчатый комплекс; 5 – желчный каналец; 6 – кишка.

Непрямой билирубин в клетке переносится в мембраны эндоплазматической сети, где билирубин связывается с глюкуроновой кислотой. Эта реакция катализируется специфическим для билирубина ферментом УДФ–глюкуронилтрансферазой. Соединение билирубина с сильно поляризующей глюкуроновой кислотой делает его растворимым в воде, что и обеспечивает переход в желчь, фильтрацию в почках и быструю (прямую) реакцию с диазореактивом. Образующийся пигмент называется связанным, или прямым, билирубином.

Тонкослойная газовая хроматография и спектроскопия позволили подтвердить первоначальную точку зрения о существовании 2 типов конъюгатов: диглюкуронида, в котором на 1 молекулу билирубина приходятся 2 молекулы глюкуроновой кислоты (пигмент II) и моноглюкуронида, или соединения несвязанного билирубина и диглюкуронида (пигмент I). Многочисленными хроматографическими исследованиями показано существование конъюгатов билирубина с серной и фосфорной кислотами, но их физиологическое значение невелико.

Транспорт билирубина. Выделение билирубина в желчь представляет собой конечный этап обмена пигмента в печеночных клетках. В желчи обнаруживается лишь небольшое количество несвязанного билирубина, связывание требуется для экскреции пигмента печенью. О механизмах переноса билирубина из печени в желчь известно мало; определенную роль играет градиент концентрации. Некоторые вещества конкурируют с билирубином за путь выделения в желчь и могут вызвать желтуху. К ним относятся анаболические стероиды с С₁₇–замещенным радикалом, рентгеноконтрастные препараты для холецистографии, бромсульфалеин. G.D. Raymond, J.T. Galambos (1971) при исследовании максимальной экскреции билирубина у человека показали, что печень способна выделить пигмента в 10 раз больше, чем его образуется в физиологических условиях. Таким образом, у здорового человека есть большой функциональный резерв для экскреции билирубина. При ненарушенном связывании переход билирубина из печени в желчь зависит от скорости секреции желчи. Предполагают, что экскреция билирубина находится под гормональным контролем, так как скорость выделения связанного билирубина уменьшается у гипофизэктомированных животных и может быть нормализована гипофизарными гормонами или тироксином. Билирубин выделяется из печени в желчь с помощью цитоплазматических мембран билиарного полюса гепатоцита, лизосом и пластинчатого комплекса.

Образование фекальных желчных пигментов. Связанный билирубин в желчи образует Макромолекулярный комплекс (мицеллу) с холестерином, фосфолипидами и солями желчных кислот. С желчью билирубин выводится в тонкий кишечник (рис. 12). У взрослого человека кишечные бактерии восстанавливают пигмент с образованием уробилиногена.

Около 10% билирубина восстанавливается до уробилиногена на пути в тонкий кишечник во внепеченочных желчных ходах и желчном пузыре. Из тонкого кишечника часть образовавшегося уробилиногена всасывается через кишечную стенку, попадает в v. portae и током крови переносится в печень (так называемая кишечно–печеночная циркуляция уробилиногена). В печени пигмент полностью расщепляется.