7 октября 2001 г. «Спириты» вновь отправились на войну. На этот раз их целью стал Афганистан. В первом воздушном ударе по этой стране (вовсе не имевшей никакой ПВО) приняло участие 15 стратегических бомбардировщиков ВВС США В-52Н и В-2А, а также 25 палубных истребителей F-14 и F/A-18, действующих с авианосцев «Карл Винсон» и «Энтерпрайз».
Если бомбардировщики В-52Н (наносившие удары 225-кг свободнопадающими авиабомбами) действовали с авиабазы Диего-Гарсия в Индийском океане, то В-2А летали с территории Соединенных Штатов (единственной авиабазой, приспособленной для эксплуатации «Спиритов», являлась в 2001 г. АВБ Уайтмен). «Спириты» без посадки пролетали почти половину Земного шара, выполняя при этом многочисленные дозаправки в воздухе. В ряде случаев они находились в воздухе более 70 ч, что стало своеобразным рекордом для самолетов стратегической авиации США. «Спириты» несли КАБ типа JDAM калибром 910 кг. Бомбометание выполнялось со средних высот, хотя угрозы со стороны ПВО талибов опасаться не приходилось.
Использование самолетов В-2А лишь с аэродрома на территории США свидетельство того, что ВВС так и не смогли решить проблему базирования этих машин на авиабазах, не имеющих специальной инфраструктуры
8 октября 2001 г. в налетах на Афганистан приняло участие 10 стратегических бомбардировщиков — на этот раз В-2А и В-1В (последние действовали с Диего- Гарсия). Цели были сугубо «бутафорскими» — мифические «средства ПВО», а также «объекты связи и управления» в Кабуле, Кандагаре, Герате и Мазари-Шарифе.
9 октября число стратегических самолетов, участвующих в очередном ударе, сократилось до пяти: три В-1 В и два «Спирита». А 11 октября шесть «Спиритов» нанесли удары по укрепленным объектам противника, применив, по некоторым данным, КАБ повышенной мощности GBU-28 (2270 кг). Ранее отсутствовала информация об оснащении «Спиритов» этими боеприпасами, однако позже появились сообщения, что В-2А может нести до восьми GBU-28 (по четыре в каждом грузоотсеке).
В обеспечении удара 9 октября 2001 г. (по сообщениям СМИ) принимали участие наземные авиационные наводчики, оснащенные приборами лазерной подсветки. А всего за первые пять дней бомбардировок самолеты В-2А сбросили приблизительно 500 высокоточных боеприпасов.
«Спириты» были вновь задействованы в Афганистане 19 октября 2001 г., когда в бой были впервые введены сухопутные войска США. Этой операции придавалось большое пропагандистское значение. Самолеты В-2А должны были нанести бомбовые удары по предполагаемому местонахождению Бена Ладена — гористому малонаселенному району размером 30x30 км недалеко от города Кандагар. Однако, судя по комментариям в американских СМИ, цель рейда достигнута не была.
Во время военной операции в Ираке весной 2003 г. самолеты В-2В уже совершали боевые вылеты с атолла Диего Гарсиа и другой «передовой авиабазы», название которой американцами не разглашалось. С двух этих точек было выполнено 22 боевых вылета, а с авиабазы Уайтмен на территории США было совершено еще 27 боевых вылетов. В ходе 49 вылетов было сброшено более 300 т боеприпасов, в том числе 583 КАБ типа JDAM. Продолжительность боевых вылетов составила, в среднем, более 30 ч. Во время одного из таких вылетов один из В-2А вернулся на авиабазу Уайтмен, проведя в воздухе более 50 ч.
1 февраля 2010 г. самолеты В-2А «сменили хозяина»: они, а также бомбардировщики В-52Н и межконтинентальные баллистические ракеты шахтного базирования «Минитмен» III были включены в состав Глобального ударного командования ВВС США (Air Force Strike Command).
19 марта 2011 г. во время операции «Одиссея. Рассвет» (Odyssey Down) с базы ВВС США Уайтмен (штат Миссури) стартовали три самолета В-2А. Совместно с двумя бомбардировщиками В-1В из Южной Дакоты они совершили налет на Ливию. В ходе операции, по утверждению американского командования, «Спириты» сбросили 40 бетонобойных авиабомб на ливийский аэродром, находящийся в «запретной для полетов зоне», установленной ООН. При этом каждый «Спирит» дважды дозаправлялся в воздухе над Атлантикой при полете из США в Ливию, и дважды — при полете обратно.
В мае 2011 г. ВВС США рассматриали различные варианты проведения рейда на город Абботтабад (Пакистан), где якобы, скрывался неуловимый Усама бен Ладен. При этом в качестве одного их вариантов устранения «террориста № 1» рассматривался бомбовый удар по вилле, где жил «главный враг Америки», одного или нескольких бомбардировщиков В-2А, снаряженных мощными бетонобойными авиабомбами. Однако американцев остановило отсутствие уверенности в требуемой точности бомбометания. Промах мог привести к гибели мирных пакистанцев и непредсказуемому осложнению отношений с этой ядерной державой. В результате Бен Ладена было решено захватить или уничтожить силами американского спецназа.
27 октября 2011 г. бомбардировщик В-2А выполнил полет на Северный полюс и обратно. Общая продолжительность перелета составила около 18 ч. Предполагается, что целью столь длительного полета над Арктикой могла стать проверка боевых возможностей самолетов типа «Спирит», прошедших модернизацию, в высоких широтах.