Зачем мы стареем. Наука о долголетии: как продлить молодость - [62]
У людей встречаются три распространенных варианта ApoE – аполипопротеина Е, белка, функция которого упаковывать холестерин и другие жиры и транспортировать их куда нужно по организму. Эти варианты – e2, e3 и e4 – обладают разной эффективностью и по-разному влияют на мозг, мембраны клеток которого состоят главным образом из жиров. Все зависит от того, какое сочетание двух копий-аллелей гена вы унаследуете от папы с мамой. Похоже, что ApoE e2 защищает от деменции. Но если унаследовать копию ApoE e4 в сочетании с другим типом, то опасность развития болезни Альцгеймера в два-три раза выше обычной, а с двумя аллелями ApoE e4 она возрастает примерно в 12 раз; в этом случае болезнь обычно и развивается раньше, часто под конец седьмого десятка. Из трех вариантов ApoE e3 встречается намного чаще прочих – где-то в пять раз чаще подлого e4 и примерно в 10 раз чаще защитного e2.
Обычно дается примерно такая статистика рисков. Однако, если копнуть чуть глубже, картина усложняется: пол и раса, судя по всему, тоже имеют значение. Так, в 2014 году группа ученых из Стэнфордского университета в Калифорнии заинтересовалась одной старой статьей, опубликованной еще в середине 1990-х, в которой говорилось о влиянии на эффект ApoE e4 фактора пола. Потом о ней все забыли, и вот теперь решено было проверить гипотезу. На самом деле сканирование мозга и раньше указывало, что разница есть: среди здоровых женщин без признаков деменции конфигурация нейронных связей, «проводка» мозга, отличается в зависимости от присутствия-отсутствия гена ApoE е4. Мозг мужчин на снимках томографа почти не отличается.
Для нового исследования стэнфордский коллектив во главе с нейробиологом Майклом Грейшиусом изучил большой массив данных, собранных в американских центрах по лечению деменции, где пациенты наблюдались в течение семилетнего периода, с ежегодными замерами когнитивных способностей, до 2013 года. Для анализа было взято около 8000 участников в возрасте от 60 лет. У трети из них в начале исследования отмечались «легкие когнитивные нарушения» (ЛКН), у прочих симптомов не было. Ученые обнаружили, что в группе изначально здоровых у женщин с геном ApoE e4 к концу срока почти вдвое чаще развивались симптомы, чем у женщин без него, а у мужчин разницы не наблюдалось. Зато для всех, кто демонстрировал симптомы ЛКН с самого начала, наличие дурного гена указывало на опасность развития болезни Альцгеймера, равную для мужчин и женщин. Любопытно, что группой наименьшего риска по развитию симптомов снижения умственных способностей оказались здоровые женщины без ApoE e4 – а это значит, что у мужчин чаще развивались формы деменции, не имеющие отношения к гену ApoE.
Что касается расы, данные указывают на то, что все опасные для белых варианты гена ApoE меньше значат для американцев африканского происхождения и латиноамериканцев, а опаснее всего для тех, у кого японские корни. Японец с двумя копиями e4 рискует заболеть болезнью Альцгеймера в два с лишним раза чаще, чем представитель европеоидной расы с такой же парой. Между прочим, несколько исследований в Нигерии показали, что нигерийцы с e4, даже с двумя копиями, болеют не чаще остальных. Почему? К этим загадкам мы еще вернемся.
Стоило его лаборатории найти опасный ген, как Роузес бросил вызов гипотезе амилоидного каскада. Он утверждал, что бляшки – ложный след и не причина, а результат гибели нейронов. В своих лекциях он любил приводить сравнение с кладбищем: надгробия показывают места, где лежат тела. Никто ведь не думает, что эти камни убили тех, кто под ними зарыт, убеждал он. Вот так и бляшки, по словам Роузеса, «всегда дают основания поставить диагноз болезни Альцгеймера. Но это не значит, что они ее вызывают».
Поначалу у Роузеса не было наготове альтернативного объяснения. Его критика амилоида, вполне вероятно, сказалась на приеме, который открытию ApoE е4 устроили в научных кругах. «Когда Аллен Роузес заявил, что этот ген – главный виновник, никто не обратил внимания, уж слишком это шло вразрез с привычной картиной», – вспоминает Рам Рао, специалист по болезни Альцгеймера из калифорнийского Института Бака. Я навестила его в светлом, современном здании исследовательского центра на вершине холма, чтобы взять интервью. «Это звучало недостаточно секси (простите уж за это слово). Тогда тем, кто писал про ApoE е4, грантов не давали. Если на конференции вы не говорили про а-бета и тау, на вас никто внимания не обращал. Вас просто не слушали…»
Роузес пытался получить финансирование для дальнейших исследований, но на каждом шагу его ждали неудачи. В конце концов он вложил собственные деньги – с полмиллиона долларов, по некоторым источникам. Затем, в 1997 году, разочарованный Роузес отказался от академической карьеры, чтобы продолжать работу над ApoE в фармацевтической фирме, которая теперь называется GlaxoSmithKline. 10 лет спустя он вернулся в Дьюк, чтобы руководить там программой по поиску новых лекарственных препаратов.
Многое о том, как именно работает ApoE (чья основная задача, как уже говорилось, рассылать жиры по всему организму) и как он влияет на восприимчивость к болезни Альцгеймера, все еще остается неизвестным. Однако со времен пробирок Штриттматтера открылись новые подробности связи этого гена с амилоидом. Похоже, белки ApoE оказывают решающее влияние на судьбу амилоида между нейронами – превратится ли он в тот тип, который собирается в липкие нити, а затем в бляшки, или будет спокойно вычищен из мозга вместе с прочим мусором. При этом разные варианты ApoE влияют на этот процесс по-разному. Вкратце: е4, похоже, способствует накоплению бета-амилоида, е2 – его удалению, а е3 остается более-менее в стороне. ApoE воздействует на ход болезни и по-другому, например этот ген участвует в создании и поддержке синапсов – контактов между нейронами, через которые передаются сигналы, – а также имеет отношение к воспалительным процессам в мозге.
