Зачем мы стареем. Наука о долголетии: как продлить молодость - [63]

По одной из выдвинутых теорий, аллель е4 приводит к гибели мозговых клеток потому, что мешает митохондриям – «батарейкам» клеток – перерабатывать глюкозу, и нейроны погибают без энергоснабжения. Эта идея называется гипотезой митохондриальной дисфункции. Согласно ей, клетки мозга при стрессе вырабатывают белок ApoE, лишь порченый вариант которого имеет обыкновение разламываться на кусочки, попадающие в ядро и повреждающие «батарейки». Исследования Рама Рао в Институте Бака показали, что способность ApoE е4 проникать в ядро (где хранится ДНК и где ApoE вообще-то не место) также является ключом к пониманию причин формирования клубков тау-белка.

Как объясняет Рао, «При болезни Альцгеймера тау-белок подвергается фосфорилированию». К нему прикрепляется небольшая «метка» остатка фосфорной кислоты, которая изменяет его поведение. «Чем плотнее белок фосфорилируется – мы называем это гиперфосфорилированием, – тем сильнее эффект». В этих условиях тау-белок, держащий вместе «рельсы» микротрубочек, транспортной сети мозга, слабеет, и «рельсы» рушатся. Обычно накопившиеся молекулы фосфатов на тау-белке периодически удаляет особый фермент, поясняет Рао. «Но мы теперь знаем, что ApoE е4 прямо воздействует на этот фермент-чистильщик, и он больше не работает, он аберрантен. На тау-белке копится все больше фосфатов, и микротрубочки распадаются». Рао также обнаружил, что после прорыва в ядро ApoE е4 прикрепляется к ДНК и захватывает переключатели множества других генов, не только тау-белка, задействованных при болезни Альцгеймера. В их числе гены, контролирующие уровень эстрогена, из-за чего, возможно, женщины чаще страдают деменцией.

Но при всей громадности усилий, при всей возне с пробирками, трансгенными мышами и пробами, взятыми у людей, ничего еще не ясно, и никто не может сказать, какой или какие механизмы служат основной причиной болезни. Ученые не могут даже прийти к согласию в вопросе, какова роль ApoE е4: то ли он не делает чего-то, что должен, то ли делает что-то, чего не должен, как выходит по результатам Рао и некоторых других исследователей. (А некоторые ученые, занимающиеся болезнью Альцгеймера, отбрасывают саму возможность прорыва ApoE е4 в «батарейки» клетки. «Безумная идея, – фыркнул один исследователь, когда я упомянула эту гипотезу. – По-моему, они там [в Калифорнии] слишком много курят!») И эти разногласия – не какие-то мелочные придирки. Необходимо определиться, активную роль играет ApoE е4 или пассивную, чтобы разработать эффективные лекарства. Поэтому-то тема так и распаляет ученых.

В 2009 году группа Роузеса в Дьюке открыла еще один ген, ТОММ40, сидящий бок о бок с ApoE на хромосоме 19. По утверждению ученых, он тоже играет роль в развитии болезни Альцгеймера, иногда вместе с ApoE, иногда сам по себе. Ген кодирует белок, отвечающий за создание каналов во внешней мембране митохондрий, чтобы туда попадали молекулы, жизненно важные для клеточных «батареек». Есть варианты ТОММ40, с которыми этот процесс нарушается, и митохондриям тогда трудно производить энергию – довод в пользу гипотезы митохондриальной дисфункции.

Лаборатория Роузеса установила также, что определенные аллели ТОММ40 влияют на возраст, в котором развивается болезнь, взаимодействуя с ApoE е3 – да-да, той самой версией ApoE, которая считается мало влияющей на риск болезни Альцгеймера. Не все, правда, согласны. Другие лаборатории, в том числе лаборатория Элисон Гоат (она, как вы помните по предыдущей главе, участвовала в обнаружении гена АРР у семьи Дженнингс), не смогли воспроизвести результаты Роузеса и не верят в значение ТОММ40. Зато в конце 2017 года участники совместного проекта Университета Южной Калифорнии и Манчестерского университета обнаружили, что некоторые варианты гена ТОММ40 могут быть факторами риска для пожилых людей – риска потери памяти. Пресс-релиз Университета Южной Калифорнии о результатах этих исследований «Ген болезни Альцгеймера: главарь или шестерка?» был, вероятно, неспроста назван столь провокативно – мнения ученых о ТОММ40 все еще диаметрально противоположные.

В поисках генов, связанных с памятью, ученые воспользовались богатым источником данных, собиравшихся 20 лет, до 2012 года, в рамках двух больших долгосрочных проектов – американского Исследования здоровья пенсионеров и английского Лонгитюдного исследования старения. Участникам обоих проектов давали вербальные тесты для оценки их способности к немедленному и отсроченному припоминанию. Тесты проводились каждые два года, заодно со сбором прочих данных, и генетический профиль каждого участника тоже был в базе. Ученые из Калифорнии и Манчестера отобрали кандидатов нужного возраста, пола и расы (главным образом европейского происхождения, чтобы раса меньше влияла на результаты). Остались досье почти 14 500 человек, которым было не меньше 50 лет на момент начала сбора данных. Исследователи сопоставили результаты проверок памяти с 1,2 миллиона всевозможных вариантов генов.

Хотя присутствие ApoE е4 в ДНК оказалось статистически значимым как отдельно, так и вместе с ТОММ40, все же в этом огромном массиве данных именно для ТОММ40 прослеживалась самая сильная связь с состоянием памяти. «Наши исследования показывают, что ТОММ40 играет важную роль, особенно в снижении способности к вербальному обучению после 60 лет, – писали ученые в своем отчете. – Больше того, ТОММ40 оказывает и особое, не связанное с ApoE е4, воздействие на способность к отсроченному припоминанию до 60 лет и немедленному припоминанию после 60 лет».