ВЭБ-инфекция у детей - [2]

Молекулярной основой латентной инфекции является эписома. В этом случае ДНК замкнута в кольцо. Такой тип генома характерен для ВЭБ–инфицированных (ВЭБ(+)) В–лимфоцитов. Даже при первичном инфицировании вирусом В–лимфоцитов, в них, практически, не развивается литический тип репликации, а изначально ДНК вируса замыкается в эписому и в последующем реплицируется в таком виде синхронно с пролиферацией инфицированной клетки. Поэтому гибель ВЭБ(+) В–лимфоцитов связана не с опосредованным вирусом цитолизом, а с действием факторов противовирусного иммунитета, в первую очередь – цитотоксических лимфоцитов (ЦТЛ). Крайне редко, но возможна интеграция вирусного генома в геном клетки–хозяина, что значительно повышает вероятность мутаций и, как следствие, малигнизации.

При цитолитической репликации маркерами ВЭБ–инфекции (ВЭБИ) являются:

■ вирусная ДНК–полимераза (при латентной инфекции вирус для репликации использует ДНК–полимеразу клетки–хозяина).

■ фактор процессинга.

■ хеликаза.

■ примаза.

■ рибонуклеотид редуктаза.

■ тимидинкиназа (наличие этого фермента объясняет возможность эффективного подавления цитолитического – но не латентного! – типа репликации вируса такими противовирусными препаратами, как ацикловир, валацикловир и т. д.).

■ вирусный капсидный антиген (viral capsid antigen – VCA), который включает в себя комплекс белков р150, р18 и р23, из которых два последних являются иммунодоминантными.

■ ранний антиген (Epstein–Barr early antigen – ЕВЕА), включающий белки р54 и pi38.

■ шесть ядерных антигенов (Epstein–Barr nuclear antigen – EBNA): EBNA–1, –2, –3А, –3В, –3С и LP (leaderprotein).

■ три латентных мембранных протеина (latent membrane protein – LMP): LMP–1, –2A и –2B.

■ и другие (в том числе пока мало охарактеризованные суперантигены ВЭБ).

При цитолитическом типе репликации экспрессируется около 100 маркеров ВЭБ.

Латентный вариант репликации вируса ассоциируется с различными клиническими проявлениями. У большинства иммунокомпетентных людей после перенесенной первичной инфекции формируется напряженный противовирусный иммунитет, на фоне которого вирус никак себя не проявляет. Это состояние расценивается как выздоровление, хотя у здоровых доноров небольшое количество клеток (примерно от 1 до 50 на миллион), в основном В–лимфоциты, несут в себе вирусную эписому. Но это – клетки с неактивированным фенотипом и отсутствием экспрессии латентных генов.

Однако у некоторых людей вирус может находиться вроде бы в латентном состоянии, но при этом некоторые его антигены экспрессируются (так называемая активная латенция). Обычно у таких пациентов спустя годы и даже десятилетия могут развиться различные ВЭБ–ассоциированные заболевания.

Характеристика некоторых вирусных антигенов

Вирусный капсидный антиген (VCA) и ранние антигены (ЕВЕА) являются структурными белками, на которые вырабатывается иммунитет при первичной ВЭБИ и при литической активации хронической ВЭБИ. Антиген наружной мембраны вирусной частицы gp350 участвует в связывании ее с чувствительными к вирусу клетками, несущими на своей поверхности рецептор CD₂₁ (в первую очередь, это – В–лимфоциты).

Роль ядерных антигенов вируса в патогенезе ВЭБИ различна. Белки семейства EBNA–3 (–3А, –3В, –3С) являются главной мишенью для специфических ЦТЛ. Другой ядерный антиген (EBNA–1) наоборот защищает инфицированную клетку от действия ЦТЛ. При латентной ВЭБИ с минимальной активностью EBNA–1 поддерживает репликацию генома ВЭБ в виде эписомы. EBNA–2 играет важную роль в выживании ВЭБ(+) В–лимфоцитов. Кроме того, этот белок способен ослаблять действие интерферона на ВЭБ(+) клетки.

LMP–1 повышает выживание ВЕБ(+) В–лимфоцитов (и других инфицированных клеток) и стимулирует их пролиферацию. Повышенная устойчивость ВЭБ(+) В–лимфоцитов к апоптозу и стимуляция их пролиферации может иметь для человека ряд неблагоприятных последствий. Во–первых, такие клетки не способны к нормальному функционированию. Во–вторых, возможна поликлональная стимуляция этого пула клеток, в том числе и клонов, способных синтезировать аутоантитела. Это является одним из возможных механизмов развития аутоиммунных заболеваний на фоне ВЭБИ. В–третьих, в отдаленные сроки это может привести к развитию В–клеточной лимфопролиферативной болезни (нередко проявляющейся мапигнизацией, особенно у людей с исходным иммунодефицитом).

ВЭБ кодирует синтез интерлейкин–10–подобного белка, и LMP–1 способен индуцировать его экспрессию. Напомним, что интерлейкин–10 (ИЛ–10) является одним из основных противовоспалительных цитокинов, который подавляет активность как факторов доиммунного воспаления, так и иммунитета. Учитывая все сказанное, становится понятным, почему LMP–1 называют онкогенным протеином.

Другой вирусный белок (В 13) также способен подавлять активность противовирусного клеточного иммунитета за счет торможения выработки ИЛ–12. Этот цитокин направляет дифференцировку CD₄⁺ Th₀–лимфоцитов в сторону Th₁–, является сильным активатором функций NK–клеток и стимулятором функционального созревания CD₈⁺ цитотоксических лимфоцитов.

Роль РНК, закодированных в геноме ВЭБ, (EBER–1 и EBER–2) остается не ясной. Однако четко установлено, что они не определяются при литическом цикле инфекции и характерны только для активно–латентной формы ВЭБИ.