Наука и техника, 2007 № 07 (14) - [39]

На фотографии показано, как природный ангиостатический препарат фумагилдин предотвращает развитие новых кровеносных сосудов на препарате ткани цыпленка (Б). А — контрольный образец

По противоопухолевой активности другой природный ингибитор — эндостатин — сильнее, чем ангиостатин. Уже в малых дозах он предотвращает метастазирование крупных опухолей, а в больших — оказывает мощное тормозящее действие на рост первичных опухолей, таких, как карциномы, саркомы и меланома, вызывая в некоторых случаях их полную гибель. Очевидно, после разработки методов получения ангиостатина и эндостатина в промышленных масштабах эти препараты получат широкое клиническое применение, поскольку существенных побочных реакций при их использовании даже в больших дозах пока не выявлено.

Впрочем, история фармации знает массу примеров, когда вещества, рожденные в пробирке по образу и подобию природных, оказывались и более эффективными, и более безопасными. Если взглянуть назад, то нетрудно убедиться в том, что биологическая и синтетическая химия всегда жили в тесном содружестве. При создании новых лекарственных препаратов ученые работают в трех направлениях: а) получение новых веществ на основе знания молекулярных процессов, в которые требуется вмешаться; б) создание аналогов природных веществ, уже зарекомендовавших себя в клинике; в) скрининг («просеивание через сито») множества веществ, которые просто завалялись на полке и вроде бы должны действовать. Примеры новых ангиостатиков хорошо иллюстрируют эту схему.

Первый класс веществ, которые сейчас испытываются в качестве противоопухолевых препаратов, — соединения, непосредственно блокирующие рост эндотелиальных клеток. К этой категории веществ относится уже упомянутый природный белок эндостатин. Его синтетический аналог комбрестатин А4 — химическая модификация соединения, содержащегося в древесине южноафриканского дерева Combretum caffrum, — проходит клинические испытания. Препарат также проявляет способность подавлять размножение клеток сосудов, стимулируя клеточный апоптоз. В настоящее время большое внимание уделяется созданию веществ, блокирующих размножение уже активированных клеток эндотелия. Из них наиболее удачным по активности и малой токсичности является синтетический препарат TNP-470, прошедший клинические испытания при раке почек, шейки матки и саркоме Капоши.

Американский хирург Джуда Фолкман более 30 лет назад впервые высказал гипотезу о том, что если каким-либо способом прекратить рост сосудов, питающих опухоль, то ее дальнейшее развитие и метастазирование прекратятся

Ко второй группе препаратов, тормозящих рост сосудов, относятся природные или синтетические вещества, так или иначе блокирующие передачу сигнала на рецепторы факторов роста. Как уже было сказано, ФРЭС взаимодействует с эндотелиальными клетками посредством специальных белковых структур — рецепторов. Клетки здорового организма к этим веществам — блокаторам рецепторов нечувствительны. Клинические испытания проходят препараты антител к ФРЭС, которые эффективно блокируют рецепторы ФРЭС, не давая молекуле фактора роста запустить биохимический каскад, приводящий к прорастанию новых сосудов. Уже понятно, что лекарственные препараты на основе антител замедляют опухолевый рост и продлевают жизнь пациентам. Фактически антитела к ФРЭС — пока единственное антиангиогенное лекарство, уже появившееся на мировом фармацевтическом рынке. Ученые также синтезировали несколько молекул — аналогов ФРЭС, блокирующих рецепторы. Эти вещества тестируются в онкологических клиниках.

На стадии клинических испытаний находится и печально известный препарат талидомид. Почти полвека тому назад он применялся в качестве снотворного, но вызывал уродства плода у беременных женщин. Как случайно выяснилось впоследствии, это было связано с нарушением образования необходимых для роста плода сосудов, хотя механизм действия соединения так и остался до конца не выясненным. Талидомид оказался эффективным при лечении больных миеломой, раком простаты и легких, саркомой и ганглиобластомой.

К третьей группе веществ, подавляющих прорастание сосудов, а следовательно, и рост опухоли, относятся блокаторы (ингибиторы) активности опухолевых ферментов — металлопротеаз, которые разрушают внеклеточный матрикс и оболочку сосуда, давая клеткам эндотелия возможность мигрировать в сторону опухоли. В недавнее время созданы вещества, которые блокируют ионы металлов, входящих в активный центр ферментов, выводя ферменты опухоли из строя и тем лишая ее способности расти. Разработка препаратов такого типа действия: приномастата, маримастата и COL-3, — находится на стадии клинических испытаний.

Главное достоинство новых препаратов по сравнению с применяемыми в настоящее время состоит в том, что они не подавляют размножение других быстрорастущих клеток, например клеток кишечника и крови, но действуют избирательно на опухоли, причем именно злокачественные. Имеет значение и их относительная универсальность. Вещества, подавляющие рост сосудов опухоли, приходят если не на смену, то, во всяком случае, на серьезную помощь известным химиотерапевтическим средствам. На сегодняшний день уже более десяти тысяч пациентов прошли курсы лечения ангиостатиками. Но, по-прежнему, многие вопросы остаются без ответа — каких побочных эффектов можно ждать от антиангиогенной терапии, как долго может продолжаться курс лечения и не найдут ли опухолевые клетки какой-либо обходной путь, чтобы «опутать себя» кровеносными сосудами? Ответ на них — лишь вопрос времени.