Генетика человека с основами общей генетики - [45]

Рис. 10.1. Хромосомы человека, окрашенные методом G-окраски

Другими клетками, используемыми в цитогенетическом анализе, являются клетки кожи, клетки эмбриональных тканей, половых желез.

В зависимости от цели исследования выбирается способ окраски и вариант предварительной обработки препаратов. В медицинской цитогенетике обычно выясняют нормальность или аномальность кариотипа. В случае отклонения необходимо идентифицировать патологию.

10.2. Кариотип человека

Диплоидное число хромосом человека, равное 46, было определено только в 1956 г. в работе И. Тио и А. Левана (Tjio J., Levan А., 1956). До этого считалось, что хромосом у человека 48. Впервые хромосомы человека были классифицированы еще до открытия дифференциальной окраски на основании двух критериев – длины хромосомы и центромерного индекса (отношение длины короткого плеча к общей длине хромосомы

.

На конференциях в Денвере (США) в 1960 г. и в Лондоне в 1963 г. в кариотипе человека были выделены 7 групп аутосом и половые хромосомы X и Y. Среди аутосом человека имеются метацентрические, субметацентрические и акроцентрические хромосомы. На основании размеров и формы у человека можно идентифицировать только 4 аутосомы(1–3, 16) и Y-хромосому (Захаров А. Ф. [и др.], 1982).

Все хромосомы были идентифицированы после применения методов дифференциальной окраски. На Парижской конференции по стандартизации и номенклатуре хромосом человека в 1971 г. были приняты правила описания и обозначения хромосом человека, действующие и ныне (рис. 10.2). Эти правила были закреплены в стандарте International systems for human cytogenetics nomenclature (ISCN-1978).

Рис. 10.2. Идиограмма человека согласно ISCN-1978

Группам аутосом были присвоены буквенные обозначения: А (1–3), B (4–5), C (6–12), D (13–15), E (16–18), F (19–20), G (21–22). В скобках указаны номера хромосом каждой группы.

В характеристике кариотипа вначале указывается общее число хромосом и набор половых хромосом. Затем (при наличии мутаций) указываются геномные, а после – хромосомные мутации. Большое диагностическое значение для идентификации хромосом имеют хромосомные маркеры (chromosome landmarks) – полосы, наиболее четко выделяющиеся при дифференциальной окраске и разделяющие хромосому на районы. Нумеруются районы, а также полосы внутри района по направлению от центромеры к теломере. На некоторых полосах удается локализовать определенные гены генетической карты хромосомы (рис. 10.3).

Рис. 10.3. Маркеры, обозначение полос и некоторые локусы 1-й хромосомы человека

При уменьшении степени спирализации хромосом, на стадии прометафазы (между профазой и метафазой) многие полосы (блоки) распадаются на субблоки – тогда вводится 3-й уровень нумерации (рис. 10.4).

Рис. 10.4. Идиограмма прометафазных хромосом человека

Различные виды хромосомных аберраций имеют свои символические обозначения, что очень удобно для клинической практики. Наиболее важные из них:

del – делеция;

dup – дупликация;

inv – инверсия;

t – транслокация;

rob – робертсоновская транслокация;

+ – дополнительный генетический материал;

g (gap) – пробел.

Рассмотрим несколько примеров:

47, ХY, 21+ – мужской кариотип с дополнительной хромосомой 21 (синдром Дауна).

47, XX, 18+р+, del (1), (q1.2–2.1) – женский кариотип с дополнительной хромосомой 18, у которой удлиненное короткое плечо, имеет делецию в хромосоме 1 участка 1.2–2.1 длинного плеча.

45, ХY, rob (13, 21), g (8), q (21), inv (3), (q1.2–1.4) – мужской кариотип, 45 хромосом с робертсоновской транслокацией хромосом 13 и 21, имеет пробел на хромосоме 8 в районе 21 длинного плеча и инверсию в хромосоме 3 между участками 1.2 и 1.4 длинного плеча.

10.3. Хромосомная патология человека

У человека описаны различные типы хромосомных и геномных мутаций.

Полиплоидия (обычно в виде триплоидии) в основном фиксируется среди спонтанно абортированных эмбрионов и мертворожденных. Примерно 5 % выкидышей, наблюдаемых в акушерской практике, обусловлены триплоидией и тетраплоидией эмбрионов. Нарушения регуляторных систем генетического аппарата человека в этом случае столь велики, что не совместимы с жизнью. Единичные случаи рождения живых триплоидных детей, погибающих в первые дни жизни, связаны с мозаицизмом их клеток (2n/3n). Описан единственный случай рождения полностью триплоидного ребенка, прожившего несколько часов. Полиплоидия обусловлена нарушением процессов гаметогенеза и оплодотворения.

Наибольшее число хромосомных болезней человека представлено анеуплоидией. Она является следствием неправильного расхождения тех или иных хромосом во время мейоза при гаметогенезе у одного из родителей. Наиболее часто встречаются анеуплоидии в виде трисомии, при которой в кариотипе появляется одна дополнительная хромосома.

Среди трисомий аутосом широкую известность имеет трисомия хромосомы 21 – синдром Дауна. Этот синдром описан еще в 1866 г., но его хромосомная природа была установлена Ж. Леженом только в 1959 г. Несмотря на тяжелые клинические проявления, умственную отсталость, раннюю смертность вследствие пониженного иммунитета, синдром Дауна встречается с относительно высокой частотой – 1: 650, значительно чаще, чем другие виды аутосомных анеуплоидий. Применение антибиотиков позволило продлить продолжительность жизни людей с синдромом Дауна. Показана четкая корреляция частоты этой патологии у новорожденных с возрастом матери – более ⅓ матерей детей с синдромом Дауна были старше 40 лет. Описаны случаи, когда женщины с синдромом Дауна имели собственных детей.