Эпигенетика - [24]

Другой ключевой вопрос в этой области заключается в следующем: насколько эпигенетическая информация важна для нормального развития? Каким образом нарушается функционирование нормальных путей развития, приводя к аномальному развитию и неопластической трансформации (т. е. раку)? Как упоминалось выше, «идентичные» близнецы обладают одинаковой нуклеотидной последовательностью ДНК, и их фенотипическая идентичность как таковая часто используется для того, чтобы подчеркнуть определяющую силу генетики. Однако даже такие близнецы могут обнаруживать внешние фенотипические различия, вероятно обусловленные теми эпигенетическими модификациями, которые имели место на протяжении жизни этих индивидуумов (Fraga et al., 2005). Таким образом, нам еще предстоит понять всю степень важности эпигенетики в определении судьбы, идентичности и фенотипа клеток. В случае регенерации тканей и старения остается неясным, диктуются ли эти процессы изменениями в генетической программе клеток или же эпигенетическими модификациями. Интенсивность исследований, ведущихся в мировом масштабе, подтверждает мнение, что в эту постгеномную эру эпигенетика представляет собой новый важный рубеж.

Говоря словами других исследователей, «мы — нечто большее, чем просто сумма наших генов» (Юаг, 1998); или: «вы можете наследовать нечто помимо нуклеотидных последовательностей ДНК. Вот где сейчас действительно волнующая проблема в генетике» (Watson, 2003). Важнейшим мотивом для решения издавать эту книгу была общая вера в то, что мы (редакторы) и все авторы этого тома могли бы передать это волнение будущим поколениям студентов, ученых и врачей, большинство из которых обучалось в свое время генетическим, но не эпигенетическим, принципам, управляющим наследственностью и расхождением хромосом.

^{Рис. 3.1. Биологические примеры эпигенетических фенотипов}

^{Эпигенетические фенотипы у широкого круга организмов и типов клеток; все они могут быть связаны с негенетическими различиями. Близнецы, легкие изменения, которые частично можно связать с эпигенетикой (©Randy Harris, New York). Тельце Бара: Эпигенетически сайленсированная, «заглушенная» Х-хромосома в клетках самок млекопитающих, видимая цитологически как конденсированный гетерохроматин. Политенные хромосомы: гигантские хромосомы в слюнных железах Drosophila, идеально подходящие для установления корреляции генов с эпигенетическими метками (воспроизведено из: Schotta et al. 2003 [©Springer]). Тип спаривания у дрожжей: пол определяется активным локусом МАТ, в то время как копии обоих генов, кодирующих типы спаривания, эпигенетически сайленсированы, «заглушены» (©Alan Wheals, University of Bath). Мазок крови: гетерогенные клетки одного и того же генотипа, но эпигенетически детерминированные для выполнения разных функций (с любезного разрешения проф. Christian Sillaber). Опухолевая ткань: клетки метастазов (слева), демонстрирующие повышенные уровни эпигенетических меток на срезе ткани (воспроизведено, с любезного разрешения, из Seligson etal. 2005 [©Macmillan]). Мутантное растение: эпифенотипы цветков Arabidopsis, генетически идентичные, с эпигенетически индуцированными мутациями (воспроиведено, с любезного разрешения, из Jackson etal. 2002 [©Macmillan]). Клонированная кошка: генетически идентичная, но с варьирующим фенотипом по окраске меха (воспроизведено, с любезного разрешения, из Shin et al. 2002 [©Macmillan])}

2. Модельные системы для изучения эпигенетики

Изучение эпигенетики обязательно требует наличия хороших экспериментальных моделей, и, как часто случается, эти модели, на первый взгляд, кажутся очень далекими от исследований, проводимых на клетках человека (или других млекопитающих). В совокупности, однако, результаты, полученные на многих системах, дали богатые знания. Авторы исторических обзоров (главы 1 и 2) ссылаются на несколько важных, ключевых открытий, которые явились плодом ранней цитологии, роста генетики, появления молекулярной биологии и сравнительно новых успехов в изучении регуляции генов, опосредованной хроматином. Различные модельные организмы (рис. 3.2) сыграли решающую роль в постановке и решении разнообразных вопросов, выдвигаемых эпигенетическими исследованиями. В самом деле, сделанные на различных модельных организмах и как будто бы несопоставимые эпигенетические открытия сыграли важную роль в объединении исследовательского сообщества Задача данного раздела — осветить некоторые из этих главных открытий, которые более детально обсуждаются в последующих главах этой книги. По мере знакомства с этими открытиями читателям следует сосредоточиться на фундаментальных принципах, выявленных в исследованиях с использованием этих модельных систем; в совокупности они чаще указывают на общие концепции, чем на разобщающие их детали.

Одноклеточные и «низшие» эукариотические организмы — Saccharomyces cerevisiae, Schizosaccharomyces pombe и Neurospora crassa — позволяют проводить детальный генетический анализ, отчасти облегчаемый их коротким жизненным циклом. Переключение типов спаривания (МАТ), случающееся у S. cerevisiae