Яды и противоядия - [54]
При прослеживании судьбы многих ядов в организме возникло предположение о возможности направленного воздействия на процессы их метаболизма с целью снижения токсичности. Как было показано многочисленными экспериментами на животных, прежде всего это достигается усилением или ослаблением активности ферментов, ответственных за ход реакций биотрансформации ядовитых веществ. Тем самым применение химических соединений, вмешивающихся в процессы превращения ядов в организме, становится новым и многообещающим направлением антидотного воздействия на течение отравлений. Естественно, что если фермент ускоряет обезвреживание яда, то усиление его активности должно способствовать торможению токсического процесса. И наоборот, в тех случаях, когда токсичность яда увеличивается при его биотрансформации, эта же цель может быть достигнута ослаблением функции соответствующего фермента. В настоящее время известно немало как природных, так и синтетических соединений — активаторов и ингибиторов ферментов, метаболизирующих токсические вещества. К примеру, алдрин и некоторые другие хлорированные углеводороды активируют эетеразы — ферменты, гидролизующие ФОС, что усиливает процесс детоксикации последних. Поэтому введение животным алдрина способствует их выживанию при отравлении фосфорорганическими ядами. Опытным путем было также установлено, что активатором оксидазы, катализирующей окисление барбитуратов в организме, является гексахлорциклогексан, благодаря чему он защищает животных от отравляющего действия больших доз снотворных.
В других экспериментах была показана практическая значимость воздействия на метаболизм некоторых промышленных ядов биологических антиоксидантов. Так, токсическое действие бензола, которое связывается с продуктами его окисления — фенолами и полифенолами,[211] может быть резко ослаблено с помощью таких антиоксидантов, как метионин, цистин, цистеамин. Эти серосодержащие соединения угнетают оксидазы, окисляющие бензол в названные опасные для организма метаболиты. И наоборот: на фоне введения животным тиреодина — производного гормона щитовидной железы, повышающего окислительные процессы, отравляющее действие бензола усиливалось. С другой стороны, некоторые анти-оксиданты могут усиливать действие ферментов, катализирующих превращения ядов в организме. Так, цистеин и унитиол оказались эффективными активаторами роданазы. И. П. Лапин в лаборатории профессора В. М. Карасика показал, что эти вещества значительно ускоряют образование роданидов в клетках печени и тем способствуют выживанию экспериментальных животных при тяжелом отравлении цианидом натрия.[212] Активирующее действие цистеина и унитиола, вероятно, зависит от наличия в их молекулах SH-групп.
Более 10 лет назад известным канадским ученым Селье[213] при ряде отравлений были установлены защитные свойства сивронолактона (синонимы — альдактон, верошпирон):
Данный лекарственный препарат, обладающий диуретическим (мочегонным) действием, является антагонистом альдостерона — гормона коры надпочечников. Оказалось, что антидотный эффект спиронолактона отчетливо выражен при интоксикациях такими лекарственными веществами, как дигитоксин, метацил, новокаин. Кроме того, спиронолактон надежно предотвращал у животных развитие отравления сулемой. Эти результаты наблюдались главным образом при предварительном (незадолго до отравления) введении спиронолактона в организм. Основываясь на своих исследованиях, автор приходит к выводу, что это действие спиронолактона есть следствие его стимулирующего влияния на некоторые микросомальные ферменты клеток печени. Одновременно такой детоксикационный эффект связывается с наличием в молекуле спиронолактона тиоацетатной группы, а также с его способностью активировать синтез сульфгидрильных групп биомолекул и проявлять свойства антиоксиданта в процессах биотрансформации чужеродных веществ.
Но, пожалуй, самым интересным, — самым ценным веществом, способным активно вмешиваться в процессы биотрансформации, является диметиламиноэтиловый эфир дифенилиропилуксусной кислоты, более известный под плаванием SKF-525A:[214]
Этому веществу посвящены десятки исследований, которые с убедительностью показывают, что оно обладает свойствами универсального ингибитора ферментативных реакций превращений в организме многих чужеродных веществ, в том числе ядов. Так, было обнаружено, что, вводя животным препарат SKF-525A, можно защитить их от отравляющего действия одного из высокотоксичных ФОС — октаметила.[215] Оказалось, что антидотный эффект препарата SKF-525A связан с его способностью подавлять окислительные ферменты, которые в печени активируют превращение октаметила в значительно более токсичное вещество — оксиметил:
И наоборот, в тех случаях, когда окислительные или иные реакции превращения чужеродных веществ приводят к их детоксикации, препарат SKF-525A, угнетая эта реакции, усиливает биологическую активность чужеродных веществ. Это можно видеть на примере наркотиков (морфина, кодеина и др.) и снотворных из группы барбитуратов, действие которых резко усиливается и удлиняется при предварительном введении животным (крысам, кошкам, — собакам) препарата SKF-525A. Дальнейшие исследования показали способность препарата SKF-525A как политронного блокатора процессов биотрансформации тормозить такие реакции, как дезаминирование, восстановление, синтез с глюкуроновой кислотой.
