Наркотики - [47]
Биодоступность РСР 50–90%. При курении из–за пиролитического расщепления до 1–фенил–циклогексена, ацетилпиперидина и пиперидина в организм вводится только около 30% исходной дозы РСР.
Метаболизм
Основные направления метаболизма РСР в организме человека – окислительное гидроксилирование циклогексанового и пиперидинового колец с образованием биологически активных соединений:
■ 1–(1–фенил–4–гидроксициклогексил)–пиперидин (4–ОН–цикло–РСР, I)
■ 1–(1–фенилциклогексил)–4–гидроксипиперидин (4–ОН–пип–РСР, II)
■ S–(N–(1–фенилциклогексил)амино)валериановая кислота (PC–кислота, III).
Концентрация PC–кислоты в моче в ряде случаев превышает концентрацию родительского соединения, что послужило основанием для рекомендации выявлять потребление РСР по присутствию РС–кислоты в пробе.
3–ОН–цикло–РСР (IV) – продукт гидроксилирования циклогексанового кольца в положение 3 найден среди продуктов окисления РСР микросомами печени и плаценты организма человека (in vitro), а также является метаболитом организма животных (мышей, крыс, обезьян, кроликов и собак). Для метаболизма животных также характерно гидроксилирование в положение 3 пиперидинового цикла с образованием 3–ОН–пип–РСР.
В очень малых количествах (минорный метаболит) образуется 1–фенил–циклогексиламин (VIII) .
Дигидроксилированные (VI,VII) производные, являющиеся важными метаболитами крыс, мышей и других животных, в меньшей степени характерны для человека. Гидроксилированные метаболиты далее конъюгируются с образованием глюкуронидов и сульфатов.
Гидроксилированные в циклогексановое кольцо метаболиты РСР образуют стереоизомы: транс– и цис–4–ОН–цикло–РСР. Их содержание в биожидкостях может существенно различаться. По данным для мочи собаки транс– и цис–изомер составляют, соответственно, 12,9 и 2,9% введенной внутривенно дозы 100 мг РСР.
Рис. 1. Метаболизм фенциклидина. I – цистранс–4–ОН–цикло–РСР, II–4–ОН–пип–РСР, III – PC–кислота, IV – цис,транс–3–ОН–цикло–РСР,V – 3,4–ди–ОН–цикло–РСР, VI – цис,транс–4–ОН–цикло, 4–ОН–пип–РСР, VII – цис,транс–3–ОН–цикло, 4–ОН–пип–РСР, VIII – фенилциклогексиламин.
Таблица 2. Содержание РСР и метаболитов в моче до и после гидролиза, мкг/мл.
| № | РСР | 4–ОН–цикло–РСР | 4–ОН–пип–РСР | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| до | после | до | после | до | после | |
| 1 | 6,3 | 5,94 | 0,02 | 0,48 | следы | 1,79 |
| 2 | 0,33 | 0.37 | 0 | 0,07 | 0 | 0,03 |
| 3 | 4,10 | 4,13 | 0 | 0 | 0 | 0,10 |
| 4 | – | 1,7 | . | 0,10 | . | 0,81 |
| 5 | 23,65 | 24 | 0,05 | 0,28 | 0 | 1,53 |
Метаболиты 4–ОН–цикло– и 4–ОН–пип–РСР обладают биологической активностью. Как указывалось, они присутствуют в моче почти исключительно в конъюгированном виде. В табл. 2 приведены значения концентраций РСР и метаболитов, определенные до и после гидролиза (т.е. свободных и конъюгированных соединений).
Интервал концентраций РСР и кислотного метаболита РС–кислоты в моче (по данным исследования 31 пробы) составляет 26–672 (среднее 147) и 9–999 (среднее 174) нг/мл, соответственно. Для 15 проб превышение концентрации РС–кислоты составляет от 1,2 до 12 раз. В пяти пробах, имевших очень низкое содержание РСР: 2–9,8 (среднее 6,4), концентрация метаболита PC–кислоты составила 5–29 (среднее 15,9) нг/мл.
Основное количество введенной дозы РСР выводится с мочой в виде конъюгированных метаболитов: 30–50% дозы (1 мг РСР внутривенно) выводится за 7 ч и 77% дозы – за 10 суток, при этом 73% в виде конъюгатов гидроксилированных метаболитов и только 10% (по другим данным до 30%) в виде исходного соединения. В большинстве (примерно 85%) случаев, связанных с потреблением РСР, его концентрация в биожидкостях очень мала – ниже 30 нг/мл, особенно Спустя 2–4 дня после потребления.
Выведение РСР увеличивается при метаболитическом подкислении мочи, но на выведение метаболитов это не влияет. Величины времен полувыведения T>½ РСР, приводимые в различных источниках, изменяются в широком диапазоне от 8 до 55 ч, составляя в среднем 18 ч. Интервал обнаружения РСР в моче после приема разовой дозы может доходить до 7 дней, при хроническом употреблении до 20 дней.
Содержание РСР и метаболитов в волосах
В волосах наркоманов, употреблявших РСР, определены: РСР в концентрации 0,33–14 нг/мг, метаболит 4–ОН–пип–РСР – 0,02–0,12 нг/мг, транс–4–ОН–цикло–4–ОН–пип–РСР 0,09–0,45 нг/мг. Последний является основным метаболитом в волосах фенциклидиновых наркоманов.
Таблица 3. Распределение РСР по длине волос.
| Пациент | Длина сегмента волос от корня, см | РСР, нг/10 мг |
|---|---|---|
| 3 | 0–1,5 | 14,7 |
| 3 | 1,5–3,0 | 15,4 |
| 3 | 30–4,5 | 12,8 |
| 5 | 0–1 | 42 |
| 5 | 1–3 | 38 |
| 5 | 3–6 | 25 |
| 5 | 6–9,5 | 15,5 |
| 5 | 9,5–134 | 12,0 |
| 5 | 13–18 | 12,0 |
| 5 | 18–23 | 12,0 |
Исследование волос шести пациентов с психическими расстройствами, атипичной депрессией или диагнозом шизофрения, принимавших РСР длительное время (в течение 1–3 лет ежедневно), показало присутствие РСР в интервале от 0,14 до 23 нг/мг волос. Распределение РСР по длине волос приведено в табл. 3. В моче и крови всех испытуемых РСР или его метаболиты не были обнаружены, что подтвердило их заявления об отказе приема наркотика в течение некоторого периода времени, предшествующего анализу.
Содержание РСР в волосах при различной частоте курения, нг/мг
■ случайное использование, 5 сигарет в течение 6 мес – 0,3
■ слабое потребление в течение 4 мес или менее – 1,7
■ умеренное потребление в течение 6–30 мес – 1,7–2,7
