Эволюционная патология - [41]
В начале 1990-х гг. установлено, что и токсины B. anthracisдействуют на организм человека опосредованно, через макрофаги. Когда у мышей удаляли макрофаги, они приобретали устойчивость к сибиреязвенному токсину (Hanna P. C. et al., 1993). Вегетативные B. anthracisсекретируют два экзотоксина. Отечный токсин является кальмодулин-зависимой аденилат-циклазой (calmodulin-dependent adenylate cyclase), увеличивающей внутриклеточные уровни циклического AMP (cAMP) при проникновении в большинство типов клеток. В месте введения токсина в ткани экспериментальных животных нарушается водный гомеостаз и появляется массивный отек. Летальный токсин (LT) представляет собой цинкметаллопротеазу (zinc metalloprotease), которая вызывает гипервоспалительное состояние макрофагов, активируя пути окислительного взрыва и высвобождая активированные кислородом интермедиаты, а также продукцию провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухолей альфа (TNF-альфа) и интерлейкин-1бета, ответственные за шок и смерть больного (Dixon T. D. et al., 1999).
Размножению B. anthracisв альвеолярных макрофагах способствует летальный токсин. Подвергнутые его воздействию макрофаги не утрачивают способности поглощать споры возбудителя сибирской язвы, однако в значительной мере теряют способность освобождаться от них (Ribot W. et al., 2006).
На первый взгляд, продуцирование B. anthracisтоксиновсвидетельствует лишь об одном зловещем предназначении этого микроорганизма — массовые убийства людей и животных на территориях, с древности называемых «проклятыми полями», другое с антропоцентристских представлений об эпидемических процессах нелогично. Но еще Ю. В. Вертиев (1996) обратил внимание на сходство структуры и механизма действия бактериальных токсинов, интерферонов, бактериоцинов и гормонов. Эти вещества синтезируются одним типом клеток, в то время как воздействуют на другие типы клеток в чрезвычайно низкой концентрации (10>-11-10>-14 М). Они обладают сходной молекулярной организацией — состоят как минимум из двух функционально и структурно различных белков: энзиматического и рецепторного; имеют сходные звенья молекулярного механизма действия (связывание с рецепторами, активация, транслокация внутрь клетки и модификация клеточных мишеней); обладают сходной кинетикой биологического эффекта — одноударный эффект; и, наконец, все эти вещества в определенных дозах токсичны.
Если предположить, что способность бактерий синтезировать токсины закрепляло какую-то неизвестную сегодня сигнальную функцию в образуемом ими биоценозе, то понятен и двухкомпонентный состав, и одноударность их действия (по бинарным токсинам бацилл см. обзорную работу Barth H. et al., 2004). Преимущество такой структуры для передачи сигналов заключается в том, что при ее распространении из центра сигнал не ослабляется на большом расстоянии. Если бы передача сигнала осуществлялась структурами, не способными к лиганд-специфическому взаимодействию, то сигнал ослабевал бы по мере диффузии сигнальных молекул. Отсюда, как следствие, способность воздействовать на другие типы клеток в чрезвычайно низких концентрациях. Применительно к почвенным свободноживущим амебам такое действие должно заключаться в блокировании каких-то их защитных функций, облегчающих микроорганизму проникновение в эти организмы и последующее размножение. Выброс почвенными фагоцитирующими клетками хемокинов — это сигнал о помощи, адресованный другим простейшим, своего рода призыв двигаться к месту нападения «на своих». У многоклеточных организмов это свойство хемокинов используется для направленной миграции лейкоцитов в очаг воспаления (см. подглаву 2.2 «Реликтовая иммунная система человека»).
Возбудители бруцеллеза. Виды Brucella (B. melitensis, B. suis, abortus, B. canis) являются опасными патогенами сельскохозяйственных животных и человека и рассматриватся учеными в качестве потенциальных агентов биологического оружия. Об экологии бруцелл известно еще меньше, чем об экологии возбудителя сибирской язвы. Считается, что бруцеллез является исключительно зоонозной инфекцией. Имеются экспериментальные данные, свидетельствующие о значительной устойчивости бруцелл во внешней среде (Шувалова Е. П. с соавт., 2001; Таршис М. Г., Черкасский Б. Л., 1997).
О взаимоотношениях бруцелл с простейшими, естественно, ничего неизвестно, однако их взаимоотношения с макрофагами изучены весьма обстоятельно и, что весьма важно для достижения цели нашей работы, они между ними складываются совсем иначе, чем у B. anthracis.
Бруцеллы обитают в организме млекопитащих преимущественно внутри макрофагов и плацентарных трофобластов. Хронический характер вызываемых Brucella инфекций обусловлен в основном их способностью к длительному существованию в фагосомном компартменте фагоцитирующих клеток их хозяев (рис. 30).
R. M. Roop et al. (2004) называют их способность выживать и размножаться в макрофагах «потрясающей» («impressive»). Их удивляет то обстоятельство, что, хотя опсонизация специфическими IgG или активация гамма-интерфероном повышает бруцеллацидную активность культивированных макрофагов, вирулентные штаммы все же выживают в этих клетках и демонстрируют внутриклеточную репликацию. Механизм выживания бруцелл в макрофагах следующий.
