Эволюционная патология - [14]
(а) L-элемент распространяется по геному через транспозицию. Он копируется по принципу «copy and pasty». L-белки синтезируются с их мРНК (cis-предпочтение). Следовательно, активны только полноразмерные элементы с двумя открытыми рамками считывания. Активный L сначала транскрибируется in siti, затем его РНК обратно транскрибируется и интегрируется с геномом в новом участке. L-ретротранспозон может интегрироваться с хромосомой в виде полноразмерной копии (А). Однако часто он оказывается 5’-усеченным (В) или 5’-инвертированным и усеченным (С), образуя неактивные копии исходного ретротранспозона.
(b) отдельные неавтономные ретротранспозоны, такие как Alu, могут быть транспозированны in trans, механизмом, используемым L1, в дальнейшем способствуя увеличению размера генома.
(с) L1 случайно вставляется в последовательность гена, вызывая генетическую болезнь.
(d) L1 может вызывать генетическое поражение через дупликацию или делецию гена после неправильной гомологичной рекомбинации.
(е) РНК-полимераза L1 часто обходит принадлежащий ретроэлементу поли А-сигнал, использует такой же, лежащий по направлению транскрипции, поэтому последовательность ДНК хромосомы, фланирующая L1 3'-сайт (заштрихованный прямоугольник), может быть перенесена в другой участок генома (D). Ретропозиция 3'-экзона в другой ген, может привести к «перетасовке» экзонов (E, F). По данным J. L. Gooldier et al. (2000), приблизительно 20 % L1-вставок содержат 3'-трансдуцируемые последовательности. Обычно размер таких вставок находится в пределах 500 — 3 килобаз.
(f) Экспрессия гена может быть усилена через присутствие L1. Отдельные L1 имеют антисмысловые Pol II промоторы, которые влияют на экспрессию находящихся в непосредственной близости генов (G). Другие L1 могут выполнять функции энхансеров и регулировать гены, находящиеся на некотором расстоянии от них.
Примером участия L1-ретротранспозонов в эволюции человека по типу анагенеза является образование секретируемых форм человеческого трансмембранного белка аттрактина (attractin). L1-ретротранспозируемый элемент обеспечил преждевременный стоп-кодон и полиаденилационный сайт, ответственные за синтез усеченного растворимого аттрактина. Обе формы, трансмембранный и растворимый белки, вовлекаются в клеточные взаимодействия в течение воспалительного процесса. Таким образом, вставки L1-ретроэлементов в данном конкретном случае создали для вида Homo sapiens более тонкие механизмы регуляции воспалительных ответов (Tang W. et al., 2000).
Эволюционная роль Alu-элементов. Среди других семейств ретроэлементов, Alu наиболее многочисленны в геноме человека. Они представлены более чем 1,4 млн копий, которые соответствуют 10 % всей массы генома. Их число продолжает расти, и они встраиваются во все новые сайты с частотой примерно одно новое встраивание на 100–200 новорожденных (Аст Г., 2005).
Происхождение первых Alu-мономеров, называемых также «окаменелыми» Alu-мономерами (fossil Alu monomers, FAMs), неизвестно; и их история уходит в глубину геологического времени. Они имели размер примерно в 160 кб и в геноме человека представлены незначительно. «Современные» Alu — элементы появились не ранее чем 55 млн лет назад, фактически в эпоху «до приматов-антропоидов». Эти ретроэлементы представляют собой продукт слияния «голова к хвосту» двух различных FAM, которые дали начало димерной структуре, состоящей из двух сходных, но не идентичных мономеров (левое и правое плечо Alu), соединенных через A(аденин) — обогащенный линкер. Транскрибированная с Alu-элементов Alu-РНК является высоко структурированной, и поддерживает строгое структурное сходство со своей предковой РНК (Hasler J. и Strub K., 2006).
«Современные» Alu-повторы классифицируют в соответствии с их возрастом. Субсемейство Alu J было активно в период дивергенции приматов на его основные классы. Субсемейство Alu S наиболее активно амплифицировалось в геноме приматов в период появления первых антропоидов, т. е. приблизительно 40 млн. лет назад. Alu Y — самые «молодые» из них. Они по-прежнему активны в отдельных семействах человекообразных приматов (Quentin Y., 1988). В геноме человека все Alu-вставки приходятся на AluY субсемейство или его производные. Из них наиболее представлены AluYa5 и AluYb8 субсемейства, 25 % и 38 % локусов, соответственно (Hedges D. J. et al., 2004).
D. J. Hedges et al. (2004) нашли двукратное увеличение вставок Alu у людей, по сравнению с их количеством у шимпанзе (Pan. troglodytes). Но уровень различий Alu, интегрировавшихся с геномом шимпанзе, в 1,7 раз выше, чем у людей (рис. 10).
D. J. Hedges et al. (2004), также как и P. Jern et al. (2006), обнаруживших разные сценарии активности эндогенных ретровирусов у людей и шимпанзе, пришли к выводу, что Alu-элементы у людей уже несколько миллионов лет проявляют значительно большую эволюционную активность, чем у шимпанзе (см. «Эволюционная роль HERV-K»). Распределение Alu-повторов по геному человека весьма неравномерно как между хромосомами, так и по их длине. В хромосомах 14, 16, 21 Alu-последовательности концентрируются в области центромеры, а в хромосомах 4, 19, 20, Х и Y человека выраженные кластеры Alu-повторов не найдены (рис. 11 и 12).
