Эпигенетика - [6]
Ген brown у Drosophila, будучи транслоцирован в соседство с гетерохроматином, демонстрирует доминантный PEV; транслоцированная копия может вызвать репрессию копии дикого типа. В ходе поисков энхансеров и супрессоров этого явления trans-инактивации Хеникоф (Henikoff) открыл, что дупликация гена, локализованного вблизи гетерохроматина, повышает уровень репрессии на нормальной копии (Martin-Morris et al., 1993). Хотя механизм, лежащий в основе этого события, оставался загадочным, постулировали, что это явление могло бы быть аналогичным RIP у Neurospora, хотя оно должно происходить в отсутствии метилирования ДНК, которое у Drosophila не происходит.
Пол Шедл (Paul Schedl) изложил концепцию хромосомных «граничных элементов» (Vazquez et al., 1993). Первые такие элементы были локализованы с той или другой стороны района «пуфа» в локусе теплового шока у Drosophila и определены по необычной структуре их хроматина — устойчивому к нуклеазе кору величиной ~300 п.н., ограниченному гиперчувствительными к нуклеазе сайтами. Постулировали, что такие элементы разделяют домены хроматина вдоль по длине хромосомы. Два теста in vivo свидетельствовали в пользу этой гипотезы: (1) Ограничивая ту или другую сторону репортерного гена, граничные элементы эффективно устраняли хромосомные эффекты положения, когда этот конструкт случайным образом вставлялся в геном. (2) Граничный элемент определялся также по его способности блокировать функцию энхансера. Будучи вставлен между промотором гена и его энхансером, граничный элемент блокировал экспрессию данного гена. Хотя и не в столь определенном виде, эта концепция граничных элементов была разработана и для других организмов, особенно на глобиновом локусе у млекопитающих (Clark et al., 1993).
Исследования на почкующихся дрожжах высветили развивающийся механистический подход [a mechanistic inroad] к связанным с хроматином эпигенетическим явлениям. Было уже установлено, что сайленсеры в «молчащих» локусах типа спаривания являются сайтами для нескольких связывающихся с ДНК белков. Их связывание оказалось зависимым от контекста, примером чего может быть белок Rap1, который не только играет важную роль в сайленсинге, но и связывается «вверх по течению» от ряда генов, активируя транскрипцию (обзор см. Laurenson and Rine, 1992).
На протяжении ряда лет были установлены многочисленные связи между репликацией ДНК и транскрипционно «молчащими» районами генома. Неактивная Х-хромосома, гетерохроматин и «молчащие» импринтированные локусы — все они, как сообщалось, поздно реплицируются в фазе S по сравнению с транскрипционно активными районами генома. Кроме того, было показано, что установление сайленсинга в «молчащих» локусах типа спаривания требует прохождения через фазу S, что заставляет предполагать, что «молчащий» хроматин должен быть построен на недавно реплицированной ДНК. Так, огромный интерес вызывал тот факт, что один из сайленсеров оказался точкой начала репликации ДНК («ориджином»), а его активность в этом качестве нельзя было отделить от функции сайленсинга (Fox et al., 1993). Более того, мутанты в недавно идентифицированном комплексе распознавания «ориджина» (ORC — origin recognition complex) «портили» сайленсинг (Bell et al., 1993; Fox et al., 1993).
Еще один подход к «расчленению» структуры гетерохроматина и ее влияние на экспрессию генов обусловило открытие, показавшее, что теломеры у Saccharomyces cerevisiae приводят в действие PEV, аналогичный наблюдаемому у Drosophila. Репортерные гены, вставленные около теломер, обнаруживают мозаичную экспрессию в колонии дрожжей. Репрессированное состояние зависит от многих генов (SIR2, SIR3, SIR4) из тех, что необходимы для сайленсинга в «молчащих» локусах типа спаривания. Были описаны несколько ключевых аспектов, касающихся структуры «молчащего» хроматина и регуляции мозаичной экспрессии. Заслуживает упоминания тот факт, что цитологически гетерохроматин определяется как конденсированный хроматин, но «молчащий» хроматин у S. cerevisiae никогда не удавалось визуализировать таким образом. Тем не менее, из-за сходства с PEVу Drosophila «молчащий» хроматин у дрожжей всегда были склонны рассматривать как функциональный эквивалент гетерохроматина (описано в Weintraub, 1993).
На основе исследований на дрожжах начал формироваться ряд фундаментальных концепций. Во-первых, стало очевидным важное значение гистонов H3 и Н4. В частности, аминотерминальный «хвост» гистонов H3 и Н4 оказался непосредственным участником формирования «молчащего» гетерохроматина (Thompson et al., 1993). Специфические мутации в «хвостах» этих гистонов облегчали или портили сайленсинг и позволяли думать, что и общий заряд остатков на «хвостах», и специфические остатки в составе «хвостов» вносят вклад в сайленсинг. Кроме того, на заре использования иммунопреципитации хроматина (ChIP) было продемонстрировано, что лизины в аминотерминальном «хвосте» гистона Н4 гипоацетилированы в районах «молчащего» хроматина по сравнению с остальной частью генома. Более того, одна из гистоновых мутаций позволила идентифицировать H4K16 гистонов (который может быть ацетилирован) как критичный для формирования «молчащего» хроматина
Когда у собеседников темы для разговора оказываются исчерпанными, как правило, они начинают говорить о погоде. Интерес к погоде был свойствен человеку всегда и надо думать, не оставит его и в будущем. Метеорология является одной из древнейших областей знания Книга Пфейфера представляет собой очерк по истории развития метеорологии с момента ее зарождения и до современных исследований земной атмосферы с помощью ракет и спутников. Но, в отличие от многих популярных книг, освещающих эти вопросы, книга Пфейфера обладает большим достоинством — она знакомит читателя с интереснейшими проблемами, которые до сих пор по тем или иным причинам незаслуженно мало затрагиваются в популярной литературе.
Ренессанса могло бы и не существовать. Не было бы ни шедевров Леонардо да Винчи и Микеланджело, ни блистательного политического цинизма Макиавелли, ни всей эпохи расцвета наук и искусств, времени создания гениальных произведений живописи, литературы и философии. Не было бы, если бы однажды собиратель старинных рукописей Поджо Браччолини не натолкнулся в монастырской библиотеке на некий старинный манускрипт… Так была обнаружена считавшаяся доселе утраченной поэма Лукреция «О природе вещей», пролежавшая в забвении сотни лет. Рукопись проповедовала крайне «опасные» идеи гуманизма и материализма, учила радоваться жизни, отрицала религиозное ханжество и мракобесие.
Суд – это место, где должна вершиться Справедливость. «Пусть погибнет мир, но восторжествует Правосудие!» – говорили древние. Однако в истории различных обществ мы встречаем примеры разных судебных процессов: на одних подсудимые приносятся с жертву сиюминутной политической целесообразности, на других суд оказывается не в состоянии разобраться в криминалистических хитросплетениях. Среди персонажей этой книги в разных главах вы встретите как знаменитых людей – Сократа, Жанну д’Арк, Петра I, так и простых смертных – русских крестьян, английских моряков, итальянских иммигрантов.
«Настоящая книга представляет собою сборник новелл о литературных выдумках и мистификациях, объединенных здесь впервые под понятиями Пера и Маски. В большинстве они неизвестны широкому читателю, хотя многие из них и оставили яркий след в истории, необычайны по форме и фантастичны по содержанию».
Cлушать музыку – это самое интересное, что есть на свете. Вы убедитесь в этом, читая книгу музыкального журналиста и популярного лектора Ляли Кандауровой. Вместо скучного и сухого перечисления фактов перед вами настоящий абонемент на концерт: автор рассказывает о 600-летней истории музыки так, что незнакомые произведения становятся близкими, а знакомые – приносят еще больше удовольствия.
Любую задачу можно решить разными способами, однако в учебниках чаще всего предлагают только один вариант решения. Настоящее умение заключается не в том, чтобы из раза в раз использовать стандартный метод, а в том, чтобы находить наиболее подходящий, пусть даже и необычный, способ решения.В этой книге рассказывается о десяти различных стратегиях решения задач. Каждая глава начинается с описания конкретной стратегии и того, как ее можно использовать в бытовых ситуациях, а затем приводятся примеры применения такой стратегии в математике.