Что, если Ламарк прав? Иммуногенетика и эволюция - [24]

Рис. 3.8. Первичный и вторичный гуморальный ответ. Типичная зависимость от времени гуморального ответа у лабораторных мышей. На практике у человека вторичное введение антигена отделено от первичного месяцами или даже годами. Аффинность антител первичного ответа обычно ниже, чем антител вторичного ответа, «ответа памяти». Антитела, образованные во вторичном ответе, обычно оказываются соматически мутировавшими молекулами IgG или IgM , которые имеют более высокую аффинность, чем IgG- или lgM-антитела, образованные ранее (см. табл. 3.1 и гл. 5).

Наша иммунная система распознает большое число различных антигенов и реагирует на них. Чаще всего антигены — это белки и углеводы. (Углеводы — это полимеры, состоящие из разного числа молекул глюкозы или других Сахаров.) Следовательно, мир потенциальных биологических антигенов огромен. Иммунная система характеризуется способностью синтезировать почти безграничное число специфичных антител против чужеродных белков и углеводов. Каждое антитело способно отличить чужеродный антиген от собственных антигенов и участвует в элиминации чужеродных антигенов из организма.

В отличие от этого практически безграничного репертуара антител Т-лимфоциты узнают только короткий фрагмент (пептид) чужого белка, связанный специальной полостью в молекуле МНС антигена на поверхности клетки. Репертуар рецепторов Т-лимфоцитов (ТкР) ограничен вариациями МНС антигенов, которые создаются при связывании их с коротким чужеродным пептидом. Сложный многоэтапный процесс отбора развивающихся в тимусе Т-лимфоцитов обеспечивает создание этого ограниченного репертуара рецепторов в популяции функционирующих Т-клеток. Другой ряд сложных процессов, вовлеченных в образование антител в В-лимфо-цитах, приводит к тому, что не образуется антител против измененных МНС антигенов. Таким образом, антитела и рецепторы узнают разные стороны мира чужих антигенов.

Как достигается эта удивительная способность распознавать целый мир различных чужеродных антигенов и в то же время избегать ответа против собственных антигенов? Ответ на этот вопрос удалось получить в результате 40 лет иммунологических исследований. Мы рассмотрим его в следующей главе при обсуждении «клональной селекции».

Необходимость аутотолерантности

Теперь оставим в стороне проблемы, связанные с разнообразием молекул иммунной системы, и рассмотрим другое фундаментальное свойство системы — невосприимчивость (толерантность) к собственным антигенам.

Реакция на чужеродные антигены («не-свое») — это только одна сторона медали, другая состоит в том, что у здоровых индивидов иммунная система почти никогда не производит антител и киллерных Т-клеток против тканей и клеток собственного организма. В норме может наблюдаться только очень кратковременная реакция против самого себя. И это несмотря на то, что химический состав белков и углеводов собственного организма очень похож на молекулярные структуры чужеродных антигенов. Эта неспособность организма реагировать на самого себя названа аутотолерантностью. Она была обнаружена в начале двадцатого века немецким микробиологом Паулем Эрлихом, который в общих чертах описал ее значение и проанализировал глубокие последствия, наступающие при нарушении аутотолерантности. Он назвал механизм, заставляющий иммунную систему организма отличать свое от не-своего, «страхом самоотравления» (horror autotoxicus). Сейчас мы знаем, что имел в виду Пауль Эрлих, когда говорил о выходе иммунной системы из-под контроля и нарушении аутотолерантности. Обнаружены подтачивающие здоровье аутоиммунные заболевания, когда организм стремится отторгнуть самого себя. К этим заболеваниям относятся, например, ревматоидный артрит (вызванный иммунной реакцией против соединительной ткани) и рассеяный склероз (вызванный иммунной атакой против нервной ткани). Если речь идет о реакции против «не-своего», мы знаем, что иммунная система важна для выживания. Если она работает неэффективно (при синдромах врожденных и приобретенных иммунных дефицитов), человек и другие позвоночные погибают от таких инфекционных агентов, которые в норме уничтожаются иммунной реакцией.

Так как же достигается аутотолерантность? Как она поддерживается, однажды появившись? Определяется ли она нашими генами и, таким образом, предопределена антигенами и антителами, унаследованными от родителей? Или она приобретается в течение жизни каждого индивида? С научной и философской точек зрения это не тривиальные вопросы. Только сейчас исследования на молекулярном и клеточном уровнях начинают давать ответы на них. Эти вопросы важны для поиска способов, которыми мы можем заставить иммунную систему нарушить нормальные правила поведения и начать бороться с раком (со «своим») или стать толерантной к пересадкам чужих органов и тканей (к «не-своему»).

Реакция на неожиданное

Способностью реагировать на неожиданное и памятью обладает еще только одна система — центральная нервная система. Основное отличительное свойство иммунной системы состоит в том, что ее клетки (лимфоциты, фагоциты и другие белые кровяные клетки) могут быть как подвижными, циркулирующими по всему организму (рис. 3.9), так и включаться в неподвижные (фиксированные) ткани печени, селезенки, лимфатических узлов, кожи и кишечного тракта. В центральной нервной системе, наоборот, все нейроны и нервные волокна образуются очень рано и занимают фиксированное положение на протяжении всей взрослой жизни. Подобно тому, как нервная система следит за состоянием тканей организма и подачей сигналов мышцам всего тела, так и иммунная система с помощью системы подвижных клеток, которые мигрируют через лимфатические и кровеносные сосуды, следит за антигенной целостностью организма (рис. 3.9). Во времени и пространстве осуществляется мощный поток клеток и молекул (антител и других белков).