Будущее медицины: Ваше здоровье в ваших руках - [40]

Чтобы понять спасительную силу секвенирования в случае инфекционных болезней, рассмотрим историю Джошуа Осборна, 14-летнего мальчика, который чуть не умер от мозговой инфекции. У него постоянно случались судороги, но диагноз ему поставить не могли, хотя сделали даже биопсию мозга и развернутый анализ крови на наличие патогенов³⁵. Но секвенирование спинномозговой жидкости сразу же показало, что причиной является лептоспира, редкая бактерия, после чего он был успешно вылечен подходящим антибиотиком.

Благодаря использованию секвенирования наши обычные установившиеся практики лечения могут быть радикально изменены. Теперь есть «лаборатория на чипе» – платформы для секвенирования, которые могут быть интегрированы в смартфон или планшет. В будущем, вероятно, появится возможность легко и быстро провести секвенирование патогенов непосредственно во время осмотра. Надо надеяться, что это обеспечит более точное и раннее лечение сепсиса, который дает один из самых высоких показателей смертности.

Рак

Поскольку рак – это болезнь, корни которой уходят в геномику, то в данном случае особенно важны понимание и терапевтический подход. И действительно, с помощью секвенирования тысяч опухолей пациентов, вместе с гаметической (зародышевой) ДНК каждого человека, примерно в 200 генах, отвечающих за опухолевый рост, мы идентифицировали изменения, известные как мутации-водители (драйверы)^{5, 36}. Большинство этих мутаций называются онкогенами; они могут непосредственно управлять формированием опухоли, и их можно лечить адресно лекарственными препаратами. Остальные – это изменения в генах-супрессорах опухолей, например, Р53. Такие лечить гораздо сложнее, поскольку именно утрата ими своих функций позволяет опухоли разрастаться. Лекарственные препараты для усиления биологической функции биологии клеток получить намного труднее, поэтому присутствие генов-супрессоров опухолей в качестве драйверов обычно означает, что нужен какой-то обходной путь, а не прямое воздействие на ген.

Точно так же, как мы определяли ГИС человека, ведется огромная работа по определению ГИС самых типичных видов рака. Этот проект называется «Атлас ракового генома» (Cancer Genome Atlas), он был запущен в 2005 г. и финансируется Национальным институтом здравоохранения США. На рис. 5.6 показаны различные уровни информации, которую собирают для 12 различных видов опухолей. Данные включают мутации, структурные варианты (означающие изменения в количестве присутствующих копий гена), экспрессию гена, метилирование ДНК, белки (RPPA представляет белковый биочип обратной фазы) и клинические данные. На основании расширенных исследований омик можно определить основной биологический путь или пути развития рака конкретного человека. Это ведет к возможности подобрать определенный лекарственный препарат, нацеленный на мутацию-водителя или путь⁵.

В то время как подбор лекарственного препарата к мутации-водителю дает поразительно быстрый результат и часто приводит к полному рассасыванию опухоли за несколько недель, обычно остается серьезная проблема рецидива через 9−12 месяцев. Типичный пример этого явления наблюдается, когда лекарственный препарат нацелен на мутацию BRAF, присутствующую или вызывающую болезнь более чем у 60 % людей с метастатической меланомой. Одно из важных объяснений этого рецидива или стойкого сопротивления лечению связано с генетической гетерогенностью рака. Когда проводится секвенирование отдельных частей опухоли, обнаруживаются заметные различия в мутациях. Эта проблема усугубляется после того, как рак метастазирует, поскольку мутации метастатических поражений отличаются от обнаруженных в месте первичного появления опухоли. Вероятно, для достижения долгосрочного эффекта терапии необходима комбинация лекарственных препаратов, нацеленных на различные мутации и пути, в соответствии с ГИС-подходом, учитывающим гетерогенность. Это сродни подходу, который оказался успешным при борьбе с вирусами гепатита C и ВИЧ: тогда очень эффективными показали себя комбинации из трех или четырех лекарственных препаратов. Но еще больше усилий потребуется, чтобы выяснить, поддастся ли рак комбинированной терапии, как получилось с вирусами.

В настоящее время большинство врачей и больниц в лучшем случае предлагают лишь выявление точечных мутаций, ограничиваясь HER2 в случае рака груди или KRAS в случае рака кишечника, несмотря на возможности ГИС-подхода. Большинство учреждений, практикующих ГИС-подход, – это научные центры, и делают они это в рамках исследований. Лишь некоторые начали предлагать секвенирование в ходе клинического ведения раковых больных. Одна из компаний, Foundation Medicine, инициировала коммерческий продукт – ограниченное секвенирование примерно 300 генов опухоли, чтобы определить присутствие вероятных мутаций-водителей³⁷. Первые результаты по более чем 2000 пациентов выглядели многообещающими для выявления виновных раковых генов, но для того, чтобы показать, что эта информация ведет к улучшению результатов в сравнении со стандартно используемым подходом (не-ГИС), понадобятся клинические испытания. Далее, учитывая, что оценивается лишь ограниченное число генов (300 из 19 000, или 1,6 %), остальная часть генома, составляющая 98,5 %, остается темной материей, и мы вполне можем предположить, что такой выборочный ГИС-подход, вероятно, пропустит важные данные. Например, мы уже знаем, что есть много некодируемых (не-генных) элементов в зародышевой ДНК пациента. Тем не менее, хотя стратегия секвенирования Foundation Medicine имеет много ограничений, она представляет ключевое направление для будущего.