Военная и экстремальная медицина. Часть 2 - [21]

2. все преганглионарные вегетативные нервные волокна (как симпатические, так и парасимпатические);

3. все постганглионарные парасимпатические волокна;

4. постганглионарные симпатические волокна, иннервирующие потовые железы;

5. холинореактивные структуры ЦНС.

В состав синапса входят нервное окончание (пресинаптическая мембрана), синаптическая щель и часть второй нервной клетки или эффекторного органа (постсинаптическая мембрана) (рис. 1). Внутри нервного окончания имеются многочисленные пузырьки, содержащие АХ с помощью которого осуществляется процесс химической передачи нервного импульса через синапс. Нервный импульс, достигая нервного окончания, вызывает выделение из синаптических пузырьков медиатора – АХ, кванты которого устремляются через синаптическую щель к поситсинаптической мембране, в которой находятся холинореактивные системы (холинорецепторы – ХР).

Холинорецептор – белковолипидный комплекс, входящий в состав постсинаптической мембраны, является той структурой, в которой происходит реализация биохимического действия медиатора и различных фармакологических агентов в физиологический процесс. Образование комплекса ХР + АХ приводит к изменению конфигурации рецепторного белка, что вызывает изменение проницаемости постсинаптической мембраны для ионов. В результате ионы Na+ начинают диффундировать из внешней среды в клетку, а ионы K+ устремляются из клетки во внешнюю среду. Этот процесс приводит к деполяризации постсинаптической мембраны и генерирует возбуждающий постсинаптический потенциал действия, передающийся на рецепторную систему.

Рис. 1. Схема функционирования холинэргического синапса 1- АХ (ацетилхолин), 2- АХЭ (ацетилхолинэстераза), 3- ХР (холинорецептор)

Нормальное функционирование синапса возможно в случае, если действие АХ на ХР постсинаптической мембраны, будет немедленно устраняться, в противном случае возникнет длительная деполяризация постсинаптической мембраны и передача импульсов через синапс станет невозможной. Быстрое расщепление АХ обеспечивается ферментом ацетилхолинэстеразой (АХЭ). После расщепления ацетилхолина ферментом АХЭ свойства белка холинорецептора возвращаются в «исходное» состояние. При этом происходит поляризация постсинаптической мембраны за счет выхода ионов Na+ под действием «натриевого насоса» и готовность синапса к проведению следующего нервного импульса восстанавливается.

Фермент АХЭ гидролизует АХ на уксусную кислоту и холин. Без этого невозможен нормальный процесс передачи нервного импульса в холинергическом синапсе. Истинная АХЭ находится преимущественно в эритроцитах и нервной ткани. Является ферментом, синтезируемым печеночными клетками (определение активности АХЭ в сыворотке крови широко используется при отравлении ФОС и заболеваниях печени – острый гепатит, цирроз печени и др.). На активном центре АХЭ имеется два активных участка: анионный и эстеразный. Анионный выполняет ориентирующую роль, способствует сближению субстрата с ферментом и обеспечивает нужную ориентацию молекулы АХ на активной поверхности холинэстеразы. На эстеразном участке фермента АХЭ протекает собственно гидролиз АХ.

Таким образом, в итоге реакции взаимодействия АХЭ с ацетилхолином образуется ацетилированный фермент – непрочное соединение, быстро подвергающееся гидролизу с образованием холина, уксусной кислоты и интактного фермента, готового к взаимодействию с новой молекулой субстрата. Эта ферментативная реакция расщепления молекулы АХ происходит с высокой скоростью (60-90 мс).

Знание механизма расщепления субстрата АХЭ важно для понимания реакции угнетения фермента фосфорорганическими ядами (рис. 2). В молекуле ФОВ присутствует группировка Р=О^:, которая своей поляризацией напоминает карбонильную (С=О^:) группу ацетилхолина. Сдвиг электронов в сторону кислорода создает на атоме фосфора дефицит электронной плотности и тем самым облегчает его взаимодействие с атомом кислорода гидроксильной группы (-ОН) серина, образующего эстеразный участок фермента АХЭ. В результате этого взаимодействия происходит разрыв связи между фтором и фосфором, причем фосфорсодержащая часть яда присоединяется к ферменту, а фтор, соединившись с атомом водорода, образует фтористый водород (HF).

Взаимодействие между ФОВ и АХЭ является сложной многоступенчатой реакцией. Сначала образуется обратимый комплекс ФОВ с энзимом (ХЭ + ФОВ ХЭ • ФОВ), который существует считанные доли секунды, затем происходит фосфорилирование с образованием прочного фосфорилированного энзима и продукта реакции – остатка фосфорорганического ингибитора. Эта реакция протекает в течение 1,5 – 2 часов. Через 4-5 часов фосфорилированный энзим подвергается «старению», которое почти исключает возможность его дефосфорилирования (необратимое соединение). Эта реакция приводит к необратимому угнетению каталитической функции АХЭ, накоплению эндогенного АХ и непрерывному возбуждению холинореактивных систем организма.

Еще более сильное антихолинэстеразное действие оказывают ФОВ типа Vx-газов, которые благодаря наличию аминотиоловой группы (R₁-S-CH2-CH2-N⁺-R3) соединяются не только с эстеразным, но и с анионным участком фермента.