Век генетики: эволюция идей и понятий - [58]

Р. Холлидей постулировал, что фермент под названием "метилаза поддержания" действует только на полуметилированные участки двойной спирали ДНК. Когда, готовясь к репликации, цепи двойной спирали ДНК расходятся, каждая сохраняет свои метальные группы, новосинтезированные цепи сразу метилируются особым ферментом "метилазой поддержания" в тех местах, где в исходной цепи есть метальные группы. Когда с помощью генной инженерии были получены неметилированные и метилированные варианты генов и введены в культивируемые клетки млекопитающих, наблюдалась экспрессия только первых. Это говорит о том, что характер метилирования не только регулирует активность, но и наследуется в ряду клеточных поколений. Модификация метилирование — деметилирование обратима. Этот механизм эпигенетической регуляции был предложен для объяснения феномена импринтинга хромосом, обнаруженного у млекопитающих в 80-е годы. Имеется определенный "эпигенетический код", в отношении которого одна и та же хромосома, пришедшая от мужского либо женского пола, не идентична. Пол накладывает свой отпечаток, импринтирует характер генной активности генного набора (Холлидей, 1989; Сапиенца, 1990; Баранов, 1988). Под хромосомным импринтингом понимают различные структурно-молекулярные изменения, происходящие во время оогенеза и сперматогенеза и приводящие к различиям в экспрессии гомологичных генов в зависимости от того, передаются ли они с материнскими или отцовскими хромосомами. Таким образом, хромосомы в соматических и половых клетках имеют наследуемые различия в экспрессии ряда генов, определяемые полом. Этот отпечаток "стирается" лишь во время мейоза. Формирование отпечатка достигается затем в зародышевом пути обратимым метилированием ДНК.

Пока не ясно, является ли метилирование ДНК универсальным механизмом. Это явление не обнаружено ни у нематод, ни у дрозофил, зато найдено у растений. Метилирование регулирует активность транспозонов кукурузы. Важно, что в целом явление эпигенетической хромосомной памяти универсально. Число фактов, показывающих его действие, увеличивается. И возможно, что из положения курьеза геномный импринтинг перейдет в ранг существенного механизма в работе генетического аппарата. Именно это случилось с нестабильностью генов и с мобильными элементами. Многое зависит от осмысленного целенаправленного поиска.

Ситуацию к началу 90-х годов прекрасно выражают слова Кармен Сапиенцы (1990): "Геномный импринтинг принято считать генетическим курьезом, затрагивающим лишь очень немногие признаки. Меня неоднократно спрашивали, почему я попросту трачу свое время (и, как подразумевалось, время вопрошающего) на столь незначительное явление. Всякий раз я отвечаю, что число признаков, подверженных влиянию геномного импринтинга, не известно, но, вероятно, очень велико. Обычно такой ответ вызывает удивленно скептический взгляд и коротенькую лекцию о законах Менделя, завершающуюся безапелляционным утверждением, что к большинству признаков геномный импринтинг не имеет никакого отношения. До какой-то степени эти критики правы. Если бы для большинства признаков существовала четкая зависимость их проявления от родителя, от которого унаследован соответствующий ген, генетики, несомненно, заметили бы это. Однако далеко не все признаки изучены одинаково подробно".

И далее К. Сапиенца разъясняет, в чем дело. При анализе менделевских закономерностей, в частности расщепления, обычно фиксируется ситуация: есть — нет признак, а если признак количественный, то граница "есть — нет" устанавливается по принятому порогу. "Но если выявить, какова экспрессия этих признаков, то обнаруживается, влияние геномного импринтинга" (выдел. мною — М. Г.)

Именно таков был подход П. Г. Светлова в его замечательной серии работ по наследованию характера изменений в экспрессивности гена после воздействия в критические периоды развития (Светлов, 1965, 1966). Эффект импринтинга им был четко установлен в работе, само название которой характерно: "Зависимость фенотипа микрофтальмической мутации мышей от внешних воздействий на женские гаметы двух предшествующих поколений" (Светлов, 1966). К великому сожалению, работы П. Г. Светлова не были продолжены, хотя они отличаются удивительной методической простотой и ясностью. Объяснение, видимо в том, что в то время эти работы казались периферийным курьезом. Лишь 1984 в сводке Р. Б. Хесина исследования П. Г. Светлова должным образом оценены (с. 217).

Термин "геномный импринтинг" описывает явления, когда немутационное изменение хромосомы предетерминирует ее поведение в ходе развития в зависимости от пола ("parent of origin effect"). В "Генетическом словаре" (King, Stansfield, 1997) parental imprinting или родительский импринтинг определяется как любое явление, при котором степень экспрессии гена у данной особи зависит от родителя, передающего данный ген. Зависимые от родителя эпигенетические изменения или импринты обычно "стираются", перепрограммируются, проходя мейоз (см. подробнее в гл. 7). Иными словами, импринтинг явление онтогенетическое. Могут ли импринты, однако, не стираться и передаваться через мейоз?