Век генетики: эволюция идей и понятий - [55]

Открытие в начале 60-х годов Ф. Жакобом и Ж. Моно принципов регуляции действия генов, их подразделения на структурные и регуляторные, их организации в опероны трансформировало представление о наследственности. Ф. Жакоб и Ж. Моно обосновали положение о необходимости включать в сферу наследственности, в понятие геном не только структурную, но и динамическую память — "координированную программу синтеза белков и способы, которыми этот синтез контролируется" (Jacob, Monod, 1961). Два сообщения этих авторов, доложенные ими на симпозиуме в Колд Спринг Харбор в 1961 г., с полным основанием можно именовать как "величайший интеллектуальный взлет" (Харрис, 1973). Было показано, каким образом клетка может целенаправленно переключаться с одной наследственной программы функционирования на другую в зависимости от метаболической ситуации.

Концептуальный смысл своих открытий, доложенных на симпозиуме 1961 г., Ж. Моно и Ф. Жакоб суммировали в итоговых размышлениях, красноречиво названных: "Общие заключения: телеономические механизмы клеточного метаболизма, роста и дифференцировки". Фейерверк содержащихся там идей, в значительной степени определил направление исследований в области генетической регуляции в последующие десятилетия (Пташне, 1988). Приведу лишь один пример.

Четкое понимание, что должны быть особые регуляторные гены, способные менять свое состояние (не меняя структуры) в ответ на сигнал со стороны генома или среды, сдвинуло с мертвой точки концептуально застывшие с 20-х годов исследования в области генетики пола у дрозофилы и других эукариот. Целенаправленные поиски ключевого гена — регулятора пола, который, не изменяя своей структуры, способен менять свое состояние в зависимости от состава хромосом зиготы, привели к открытию такого гена. У дрозофилы им оказался ген Sex-lethal (Sxl), который у самок должен быть активен, но инактивирован у самцов. Этот выбор состояния Sxl-гена затем передается по каскадной цепи другими генами к факторам дифференцировки пола гонад и других соматических тканей (Cline, 1993).

В заключительном докладе симпозиума 1961 г. Ж. Моно и Ф. Жакоб предложили замечательную серию моделей с целью показать, как открытые на микроорганизмах принципы регуляции могут решить главный парадокс дифференцировки: потенциальное существование на базе одного генотипа множества программ и их актуализацию, т. е. способы выбора альтернатив (Monod, Jacob, 1961). Основное звено моделей Ж. Моно и Ф. Жакоба — циклические системы с обратными связями между продуктами генов — регуляторов и структурных генов. Хотя их модели представляли собой, по их словам, "воображаемые цепи" ("imaginary circuits"), авторы справедливо подчеркивали, что "элементы этих цепей вовсе не воображаемые", а имеют реальные аналоги в исследованных уже к началу 60-х годов некоторых генетических системах.

Самым простым вариантом цепи является метаболическая схема с обратной связью, формально идентичная модели, которую предложил еще в 1949 г. М. Дельбрюк для концептуального истолкования результатов опытов Т. Соннеборна по переключению антигенов у парамеций. Это модель так называемого аллостерического ретроингибирования, когда есть две независимые метаболические цепи и конечный продукт синтеза одной цепи ингибирует первое звено синтеза в другой цепи. Такая система способна переключаться с одного состояния на другое в зависимости от метаболической обстановки. Если случайно одна из цепей получает метаболическое преимущество, то она становится функциональной, подавляя вторую цепь. Переключение может быть достигнуто самыми разными способами.

В одной из моделей Ж. Моно и Ф. Жакоба обратная связь конструировалась таким образом, что продукт определенного структурного гена инактивировал продукт гена — регулятора, который репрессировал этот же структурный ген. Такая система может служить простейшим примером автокаталитической и самоподдерживающейся системы. В отсутствие метаболической блокады репрессора данный генопродукт не синтезируется, система заблокирована. Временный контакт с индуктором, в роли которого прежде всего может выступать добавленная извне порция продукта регулируемого структурного гена, деблокирует систему, переключает ее в постоянно активное состояние. Поразительно, но эта воображаемая система была затем обнаружена у ряда генов, контролирующих размножение фага лямбда.

В другой модели постулировалась взаимная регуляция на уровне транскрипции, когда возможность транскрипции самих генов-регуляторов зависела или находилась под контролем продуктов контролируемых ими ген — ферментных систем. Эта система оказалась уже способна и к устойчивому сохранению каждого из режимов в ряду клеточных поколений, и к переключению с одного режима на другой под действием временных контактов с каким-либо индуктором. Подобный теоретический конструкт был вскоре реально обнаружен при изучении регуляции выбора литического или лизогенного режима фага лямбда.

Ж. Моно и Ф. Жакоб постулировали, что аналогичные модели дают возможность объяснить процесс "почти мгновенной и более или менее устойчивой "меморизации" клетками химического события. Сама проблема памяти может быть успешно рассмотрена с этих позиций" (Monod, Jacob, 1961, с. 399). В связи с созданными моделями авторы обсудили разные аспекты динамической памяти, связанные с событиями клеточной дифференцировки или малигнизации. Начальное, пусковое событие малигнизации вполне может быть эпигенетическим. Оно переключает параметры клеточного цикла будущей раковой клетки в сторону его независимости от систем тканевой регуляции. Затем может происходить селекция онкогенных мутаций, усиливающих эту независимость. "Очевидно, что большой спектр агентов, от вирусов до канцерогенов, может быть ответственен за подобное начальное событие" (Monod, Jacob, 1961). По существу к сходному выводу пришли и ряд современных исследователей (Бахтин, 1980; Cuthill, 1994).