Стресс и патология - [10]

в цитозоле клеток-мишеней [71], но и механизм его стабилизации, снижая содержание катехоламинов [355] и кортикостероидов [177] в крови при стрессе. Если, несмотря на это, ресетинг является фактом и тем более воспроизводится на фоне гиперинсулинемии [128], то последнее означает, что антиресетинговое действие инсулина в принятых условиях не проявляется. Очевидно, при экспрессии мембранных нарушений в первую очередь и главным образом повреждаются инсулиновые рецепторы, что обусловлено смещением пределов регуляции гомеостаза Са²⁺, определяемым геномом [128]. В литературе рассматривается возможность влияния на тканевую чувствительность к инсулину избытка свободного цитозольного Са²⁺ [284] и сниженного внутриклеточного содержания Mg²⁺ [189] как результата генетически обусловленного нарушения функции инсулиновых рецепторов или, более вероятно, пострецепторного дефекта [272].

Перечисленные выше факторы интересны, прежде всего, в контексте первичного нарушения чувствительности к инсулину. Но на нее влияют и многочисленные вторичные факторы, такие, как ожирение, голодание, высокий уровень свободных жирных кислот в крови, гипергликемия, лихорадка, повышенная концентрация в крови контринсулярных гормонов (кортикостероиды, катехоламины, глюкагон), старение оргнизма, наличие антител к рецепторам инсулина и самому инсулину и многие другие [60]. В этом смысле примечателен патогенез стероидного диабета [5]. Показано, что у крыс глюкокортикостероиды вызывают гипергликемию через подавление утилизации глюкозы в тканях, повышают скорость ее новобразования в глюконеогенезе, активируют липолиз с повышенным поступлением свободных жирных кислот в кровь. Развивается выраженная инсулинорезистентность [221]. В ответ на это компенсаторно повышается продукция инсулина поджелудочной железой, о чем свидетельствуют высокий уровень ИРИ в крови и гистоструктурные изменения (гиперплазия) островкового аппарата [191]. При длительном введении высоких доз глюкокортикостероидов наступает истощение компенсаторных механизмов, морфологически проявляющееся гидропической дегенерацией β-клеток [356].

Подобный сценарий поэтапного развития устойчивого стероидного диабета вполне реален для АГ, которая практически всегда сопровождается хроническим гиперкортицизмом. При первичной гипертензии крыс (SHR) еще в начале 1970-х годов была обнаружена редукция островков Лангерганса с морфологическими проявлениями снижения секреторной активности β-клеток [296]. Позже эти результаты были подтверждены в опытах с использованием абсолютного генетического контроля к SHR – нормотензивных крыс линии WKY. Морфологическая характеристика эндокринной части поджелудочной железы у крыс SHR позволяет сделать заключение о наличии у них атрофии или, возможно, гипоплазии островкового аппарата. Основанием для такого заключения служат данные о почти 50 %-ном уменьшении массы островковой ткани и почти 40 %-ном уменьшении числа островков у крыс SHR по сравнению с WKY. Кроме того, у SHR сами β-клетки обладают сниженной способностью к секреции инсулина [8].

Если исходить из того, что артериальная гипертензия часто сочетается с явным инсулинодефицитом (сахарный диабет I типа), а инсулинорезистентность (даже при наличии гиперинсулинемии) при сахарном диабете II типа документирует факт выпадения инсулинового звена регуляции гомеостаза, то эта констатация ставит под сомнение роль инсулина в развитии АГ. Строго говоря, бытующее представление об этиологической роли инсулиннезависимого сахарного диабета в генезе АГ [60] является не более чем гипотезой, поскольку имеющиеся экспериментальные и клинические данные о возможной причинной (или патогенетической) связи между инсулинорезистентностью, гиперинсулинемией и гипертензией достаточно противоречивы [60]. Нет и убедительных доказательств прямого гипертензивного действия инсулина при хронической гиперинсулинемии у человека [225]. Напротив,

у больных сахарным диабетом ІІ типа инсулинотерапия улучшает эндотелийзависимую и эндотелийнезависимую вазодилятацию [346]. В то же время известно, что первичная гиперинсулинемия с вторичной инсулинорезистентностью у больных с опухолями островкового аппарата поджелудочной железы (инсулиномами) к АГ не приводит [310], а у больных с первичной артериальной гипертензией без признаков ожирения и не имеющих в семейном анамнезе инсулиннезависимого сахарного диабета состояние инсулинорезистентности обычно не выявляется [266].

Генетическая предрасположенность. Генетически обусловленная предрасположенность к стрессорным нарушениям регуляции сосудистого тонуса является важным фактором этиологии и патогенеза артериальной гипертензии. По мнению Г. Ф. Ланга, гипертония возникает не у всех людей, а только у тех, у которых есть «некие качества», которые предрасполагают к этому заболеванию, и среди них важное место занимают «конституциональные особенности нервной системы» [83]. Нолл с соавторами [283] изучали реакцию на эмоциональный стресс и гипоксию у людей с нормальным АД, родители которых были также «нормотензивными», и у людей с нормальным АД, родители которых страдали эссенциальной гипертонией. Реакция на гипоксию была одинаковой у всех испытуемых, а чувствительными к ментальному стрессу оказались только пациенты с отягощенным анамнезом: у них в ответ на раздражение резко увеличивались показатели активности симпатической системы (АД, уровень норадреналина и эндетелина в крови, имульсация мышечных симпатических нервов). Следовательно, у людей, родители которых страдали гипертонией, имела место генетически обусловленная повышенная реактивность симпатического звена нервной системы к стрессу.