Системная реабилитология - [49]

При возникновении клеточного повреждения в клеточных ядрах происходит включение целого ряда специальных аварийных саногенетических программ, считывание (реализация) которых в нормальных условиях отсутствует. К ним относятся:

— Активация генов синтеза белков теплового шока.

— Активация генов непосредственно раннего реагирования.

— Экспрессия антионкогенов.

— Активация генов апопотоза.

— Активация гена-маркера стареющих и поврежденных клеток.

Установлено, что в клеточном молекулярном механизме повышения устойчивости к действию повреждающих факторов и сохранности живой системы при возникновении повреждения большую роль играет включение синтеза в клетке специальных, так называемых «стресс-белков» (белков теплового шока).

1. Программа синтеза белков теплового шока (БТШ).

Белки теплового шока — полифункциональные белковые клеточные регуляторы, непременные участники саногенетических процессов любых клеток на любое повреждение. В небольшом количестве БТШ синтезируются в клетке и в норме. Их функция — стабилизация беловых молекул и сопровождение (конвоирование) их после трансляции к месту образования молекулярных комплексов. Качественно другая продукция данных белков может быть индуцирована клеточным повреждением вследствие различных воздействий (инфекция, воспаление, гипоксия, химическое повреждение клеток солями тяжелых металлов, мочевиной, перекисью водорода, мышьяком, этиловым спиртом и т. д.). Считается, что БТШ во время развертывания цепи клеточного повреждения способны поддерживать нативную конформацию клеточных белков, предохранять их от агрегации и денатурации, сохранять их растворимость, которая при клеточном повреждении утрачивается. БТШ повышают устойчивость клеточного аппарата биосинтеза. Кроме этого, они регулируют клеточный протеолиз уже денатурированных белков.

Выделяют 4 группы БТШ, которые различаются по молекулярному весу и функции:

1. Белки с молекулярной массой 84—110 кДа взаимодействуют с рецепторами стероидных гормонов, предупреждая в отсутствие стероидов (гормоны стресса) ассоциацию рецепторов с собственным хроматином (блокада саногенетических стрессорных программ до наступления стресса). Более того, комплекс БТШ и рецептора способен связывать иммунофилины — внутриклеточные мишени иммунодепрессантов типа циклоспорина.

2. Протеины с молекулярной массой 70кДа (центральное звено всей системы БТШ) поддерживают нативную конформацию клеточного белка. При повреждении клетки они мигрируют в различные ее отделы, предохраняя белки цитоплазмы и ядра от агрегации и денатурации, которая является центральным звеном цепи клеточного повреждения. При возникновении повреждения они способны прерывать развертывание цепи внутриклеточных повреждений. Принцип их действия по аналогии можно сравнить с системой графитовых стержней в ядерном реакторе при спонтанном развитии цепной реакции, их введение в активную массу ядерного топлива гасит неуправляемую реакцию, прерывая цепное ее развитие. Так, эти белки, мигрируя в ядро, блокируют хроматин и ядрышко, предохраняя их от мутаций и обеспечивая условия для работы репаразной системы. В цитоплазме они взаимодействуют с элементами цитоскелета клетки, увеличивая его устойчивость к механическому повреждению.

3. Белки с молекулярной массой 15—30 кДа также способны взаимодействовать после повреждения клетки с элементами хроматина и влиять на клеточный цикл, повышая их устойчивость к гипоксии и аутолизу. Ф. З. Меерсон назвал этот феномен «адаптационной стабилизацией структур», который, очевидно, и обеспечивает неспецифическое повышение устойчивости клетки к высокому уровню гибели, наблюдаемому при стрессе.

4. Белки с низким молекулярным весом (убиквитины) — рецепторы специфических протеаз. Денатурированные ядерные и цитоплазматические протеины, к которым прикрепляются убиквитины, подлежат внелизосомальному протеолизу (ликвидации). Они являются также одним из механизмов запрограммированной гибели клетки (апоптоза) в случае ее необратимого повреждения.

2. Программа активации немедленных генов непосредственно раннего ответа (ГНРО)

Активация этой программы включает клеточную регенерацию и пролиферацию путем гипертрофии и гиперплазии. Работа ГНРО может рассматриваться как подготовка к репаративным процессам при повреждении ткани. Но, вместе с тем, их же продукты в состоянии запускать процесс запрограммированной клеточной гибели если ростостимулирующий фон недостаточен.

3.Программа активации антионкогенов.

Эта программа запускает синтез белков торможения митотического цикла мутантных клеток. Остановка митотического цикла позволяет включить и развернуть репаразную систему. Если мутация не репарируется, то продолжение экспрессии этих генов ведет к запуску программы апоптоза.

4. Программа активации гена-маркера стареющих и поврежденных клеток.

Реализация этой программы приводит к активации сложного механизма появления на поверхностной мембране специального белка, провоцирующего запрограммированную насильственную, путем фагоцитоза, ее гибель. Появление этого белка на поверхности клетки приводит к выработке физиологических аутоантител по отношению к нему, которые играют роль опсонинов, индуцирующих прикрепление фагоцита к клетке.