Наркотики - [17]
Оптические изомеры метамфетамина
| Правый энантиомер | Левый энантиомер | Рацемат | |
|---|---|---|---|
| Обозначение | (+)–МАФ D–МАФ d–МАФ S–МАФ S(+)–MAФ | (–)–МАФ L–МАФ 1– МАФ R–МАФ R(–)–МАФ | (+,–)–МАФ (d,l)–МАФ |
| Легальное применение | Стимулятор ЦНС и аноретик. Применяют при лечении нарколепсии, дефицита внимания | Активность стимулятора ЦНС гораздо ниже, чем у (+)–МАФ. Применяют в ингаляторе Викса (США) для сужения периферических сосудов. | Возможно появление фармпрепаратов МАФ при синтезе из рацематов прекурсоров |
| Нелегальное применение | Синтезируется из (–)–эфедрина и (+)–псевдоэфедрина. Гидрохлорид применяют для курения («ЛЕД»), | Синтезируется из фенил–2–пропанола |
Оптические изомеры амфетамина
(+)–АМФ – в 4–10 раз более эффективен как стимулятор ЦНС. (–)–АМФ – проявляет более сильное действие на сердечно–сосудистую систему. Лекарственное средство представляет собой либо (+)–АМФ, либо рацемат АМФ.
Фармакокинетические свойства
Способы введения. Таблетки, капсулы и пилюли принимают внутрь (орально), растворы используют для внутривенных инъекций, порошки вдыхают и втягивают через нос (интраназально), «ЛЁД» ((+)–МАФ–гидрохлорид) курят.
АМФ в виде солей – сульфатов или фосфатов – обычно принимают орально или интраназально. Порошок МАФ–гидрохлорида используют для приготовления инъекционного раствора, реже встречаются таблетированные формы МАФ–гидрохлорида.
Дозы. Обычная оральная или интраназальная доза АМФ – 5–15 мг, для случайного потребления доза 30 мг АМФ может быть токсичной. Доза АМФ для внутривенного введения – 20–40 мг. Терапевтическая доза МАФ – 5–20 мг. Для толерантных потребителей дозы значительно выше: 100–2 000 мг в день АМФ, до 800 мг МАФ.
Начало действия. Через 30 сек при внутривенном введении, через 5–15 мин при интраназальном введении.
Длительность действия. АМФ – от 4 до 12 ч (по другим данным 2–3 ч).
Всасывание
В ЖКТ – полное и быстрое всасывание. Концентрация в плазме после приема орально дозы АМФ 2,5–15 мг достигает максимального значения 30–170 нг/мл через 2 ч и в последующие 48 ч уменьшается экспоненциально. После внутривенного введения разовой дозы 160 мг концентрация АМФ в плазме через 1 ч – 590 нг/мл, а через 24 ч – 60. Наиболее вероятный диапазон концентрации МАФ в крови 100–300 нг/мл, концентрации более 600 нг/мл встречаются сравнительно редко. При курении МАФ максимальная концентрация в крови устанавливается через 7 мин. после начала курения.
Период полувыведения T>½ из плазмы («полужизнь» в плазме) – 8–12 ч. В зависимости от диеты эта величина меняется: от 8 ч (7–14 ч) при кислой и до 22 ч (18–34 ч) при щелочной диете.
Табличные значения концентраций АМФ и МАФ в крови :
■ терапевтические концентрации АМФ: 50–150 нг/мл, МАФ: 20–60 нг/мл
■ токсические концентрации АМФ: 200–1000 нг/мл, МАФ: 200–1000 нг/мл
■ летальные концентрации АМФ: выше 1 мкг/мл, МАФ: 10–40 мкг/мл.
При циклическом введении амфетаминов (см. выше) концентрации могут значительно превышать приведенные табличные величины. Грубое и иррациональное поведение ассоциируется с концентрацией МАФ в крови 150–560 нг/мл, автоводители, привлекшие к себе внимание отклонениями в поведении, содержат в крови в среднем (N=29) 490 нг/мл. Для участников катастроф на трассах эта величина увеличивается до 2580 нг/мл.
Распределение
Амфетамины распределяются по всему организму. Хотя при физиологических значениях pH соединения ионизованы (рК>а=9,77 для АМФ и 10,1 для МАФ), они легко преодолевают барьер кровь–мозг и после внутривенного введения достигают головного мозга за несколько секунд. При курении МАФ сначала конденсируется в легких, откуда проникает в кровяное русло.
Рис. 1. Схема метаболизма амфетамина.
Рис. 2. Схема метаболизма метамфетамина.
Метаболизм
Основной процесс биотрансформации АМФ в организме человека – дезаминирование, в меньшей степени идут процессы гидроксилирования ароматического цикла, бета–гидроксилирование и N–окисление. Основной процесс биотрансформации МАФ – N–деметилирование. Гидроксилированные метаболиты далее конъюгируются с глюкуроновой и серной кислотами (рис. 1 и 2).
Метаболиты амфетамина
■ фенилацетон
■ бензойная кислота
■ гиппуровая кислота
■ пара–гидрокси–амфетамин (в том числе конъюгаты)
■ норэфедрин
■ пара–гидрокси–норэфедрин (в том числе конъюгаты)
■ гидроксиламин (неустойчив, трансформируется в оксим и далее в фенилацетон).
Пара–гидрокси–амфетамин и пара–гидроксинорэфедрин сохраняют биологическую активность.
Метаболиты метамфетамина
■ амфетамин
■ пара–гидрокси–метамфетамин (в том числе конъюгаты)
■ норэфедрин
■ пара–гидрокси–норэфедрин (в том числе конъюгаты)
■ пара–гидрокси–амфетамин
■ фенилацетон
■ бензойная кислота
■ гиппуровая кислота.
Пара–гидрокси–метамфетамин, пара–гидрокси–амфетамин и пара–гидрокси–норэфедрин – биологически активные метаболиты.
Стереоселективность метаболизма
Метаболизм различных энантиомеров АМФ и МАФ имеет значительные отличия. В общем случае (+)–изомеры подвергаются биотрансформации легче. Дезаминирование предпочтительнее протекает у (+)–изомера АМФ. N–деметилирование МАФ также легче осуществляется для (+)–МАФ, чем для (–)–МАФ. Кроме того, при N–деметилировании из (+)– и (–)–МАФ образуется соответственно (+)– и (–)–АМФ. В случае последовательного протекания двух процессов: пара–гидроксилирования ароматического цикла и N–деметилирования сначала осуществляется N–деметилирование.
