Мусорная ДНК. Путешествие в темную материю генома - [9]
Но подлинная жемчужина в этой генетической раковине связана с миотонической дистрофией, заболеванием, которое мы описывали в главе 1. Количество повторов при миотонической дистрофии растет по мере того, как недуг передается от поколения к поколению. Родительская хромосома может содержать последовательность ЦТГ, повторенную 100 раз подряд. Но в хромосоме ребенка последовательность ЦТГ может повторяться уже 500 раз подряд! По мере увеличения числа повторов последовательности ЦТГ заболевание становится все острее. Такого бы не происходило, если бы вредоносный рост числа повторов просто отключал близлежащий ген. Все клетки страдающего миотонической дистрофией содержат по две копии данного гена. В одной копии нормальное число повторов, в другой — увеличенное. А значит, одна копия гена должна всегда вырабатывать нормальное количество соответствующего белка. Следовательно, общий уровень выработки белка может упасть максимум на 50%.
Можно выдвинуть такую гипотезу. По мере того, как количество повторов увеличивается, все сильнее падает экспрессия мутантной версии гена. Это могло бы привести к постепенному уменьшению общего количества вырабатываемого белка — от падения на 1% для сравнительно небольшого роста числа повторов до 50%-ного (максимального) падения для значительного роста этого числа. Это, в свою очередь, могло бы привести к различным симптомам. Проблема в том, что других наследуемых генетических заболеваний такого же типа в общем-то нет. Мы просто не наблюдаем никаких других болезней, где весьма незначительные изменения экспрессии генов приводят к такому сильному эффекту (все, у кого число повторов превысило критический уровень, демонстрируют симптомы болезни), причем между пациентами наблюдается весьма тонкая градация симптомов (они становятся более серьезными по мере роста числа повторов).
Имеет смысл посмотреть, где именно в гене миотонической дистрофии происходит этот рост числа повторов. Оказывается, на правом краю, за последней областью, кодирующей аминокислоты. На рис. 2.5 это соответствует горизонтальной линии после прямоугольника с буквой Ь. Получается, всю область, кодирующую аминокислоты, можно скопировать в РНК еще до того, как копирующая аппаратура клетки встретится с вредоносной зоной повторов («расширением», «зоной экспансии»).
Теперь уже очевидно, что эта зона повторов сама копируется в РНК. Зона сохраняется, даже когда длинную РНК обрабатывают для создания из нее информационной РНК. При миотонической дистрофии информационная РНК делает нечто необычное. Она связывает множество белковых молекул, которые имеются в клетке. Чем больше повторов, тем больше белковых молекул связывается. Мутантная информационная РНК при миотонической дистрофии действует как губка, собирающая все больше таких белков. Белки, которые связываются с расширением информационной РНК при миотонической дистрофии, обычно участвуют в процессах регуляции многих других информационных РНК. Они влияют на эффективность доставки молекул информационной РНК в нужные места клетки, а также на то, долго ли эти молекулы информационной РНК просуществуют в клетке и насколько эффективно они будут кодировать белки. Но все эти регуляторы связывает расширение информационной РНК, создаваемой на основе гена миотонической дистрофии, так что они уже не могут выполнять свою обычную работу>9. Этот процесс схематически показан на рис. 2.6.
Рис. 2.6.Вверху: нормальная ситуация. Специфичные белки (показаны как «шевроны») связываются с зоной повторов триплета ЦТГ в информационной РНК миотонической дистрофии (иными словами, той информационной РНК, которая формируется на основе гена, мутирующего при данном заболевании). Множество молекул этих белков доступно для того, чтобы связываться с другими информационными РНК, регулируя их поведение. Внизу: ЦТГ-последовательность, много раз повторенная в мутантной информационной РНК миотонической дистрофии. Она связывает большое количество специфичных белков, и оставшихся не хватает для того, чтобы регулировать другие информационные РНК. Для простоты здесь показано лишь небольшое число повторов. В серьезных случаях оно может достигать нескольких тысяч.
Вот еще одна аналогия. Представьте себе большой город, где каждый полицейский вынужден подавлять массовые выступления на каком-то участке. Тогда не останется сотрудников охраны правопорядка для выполнения обычных полицейских функций. То-то раздолье взломщикам и угонщикам. Похожая история происходит в клетках тех, кто страдает от мутации гена миотонической дистрофии. В этом гене нарастает количество повторов последовательности ЦТГ, что в конечном счете приводит к неправильной регуляции прочих генов клетки.
Дело в том, что зона повторов, увеличиваясь, связывает все большее количество белков. Поэтому нарушается функционирование все большего количества информационной РНК, что затрагивает все больше функций клетки. В конечном счете это приводит к развитию широкого диапазона симптомов у тех, кто страдает генетической мутацией, характерной для миотонической дистрофии. Вот вам и объяснение того, почему пациенты с большим числом повторов страдают от самых разных и серьезных клинических проблем.
